吳曉爽，陳清江，張旭東

0 引言

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是世界范圍內(nèi)最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型[1]，在我國占所有B細胞淋巴瘤的50%[2]。DLBCL具有顯著的臨床特征及生物異質(zhì)性，其惡性程度高，侵襲性強[3]。目前臨床確定CHOP方案(阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松)是治療DLBCL的標準方案，也有研究表明，聯(lián)合利妥昔單抗(Rituximab，R)患者的生存率可達68%[4]。但蒽環(huán)類藥物的毒副作用使很多患者不耐受，尤其是老年患者。其心臟毒性較大，常伴有惡心、嘔吐和脫發(fā)，且與累積劑量呈正相關(guān)[5]。聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)是經(jīng)過聚乙二醇修飾的，磷脂膜包裹的新型蒽環(huán)類制劑，已經(jīng)有小鼠研究表明，PLD可以降低心臟毒性的發(fā)生[6]。因此，本研究通過回顧性分析，評估PLD代替普通表阿霉素(EPI)的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年11月至2019年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的DLBCL患者46例，其中23例接受R-CDOP方案治療，男11例，女12例，中位年齡(56.48±12.33)歲；另23例接受R-CHOP方案治療，男9例，女14例，中位年齡(52.39±13.10)歲。R-CDOP方案臨床分期Ⅰ期26.1%、Ⅱ期21.7%、Ⅲ期17.4%、Ⅳ期34.8%；R-CHOP方案Ⅰ期30.4%、Ⅱ期39.1%、Ⅲ期4.3%、Ⅳ期26.1%。所有患者均經(jīng)病理、免疫組化及影像診斷為DLBCL，并一線接受R-CDOP方案或R-CHOP方案治療，均能完成至少2周期化療。兩組患者的性別、年齡、年齡分組以及分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基本資料比較[例(%)]

1.2 方法 R-CHOP方案：靜脈注射利妥昔單抗(Rituximab)375 mg/m2(第0天)，表阿霉素(Epirubicin)60 mg/m2，環(huán)磷酰胺(CTX)750 mg/m2(第1天)，長春新堿(VCR)1.4 mg/m2(第1天)，強的松(Pred)100 mg(第1～5天)。R-CDOP方案：R-CHOP方案中表阿霉素(Epirubicin)60 mg/m2(第1天)換為聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)30 mg/m2(第1天)，其余藥物不變。每3周為1個周期，持續(xù)治療2～6個周期。為了減少蒽環(huán)類藥物的心臟毒性作用，同時使用右丙亞胺(DOX)0.5 g(第1天)作為保護劑。其中有侵犯乳腺、腰椎、睪丸等高危因素的患者給予阿糖胞苷(Arac)+環(huán)磷酰胺(CTX)鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞轉(zhuǎn)移；針對患者出現(xiàn)的惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)，化療前常規(guī)給予PPI受體拮抗劑進行抑酸、保護胃黏膜等對癥處理；若患者在治療中出現(xiàn)骨髓抑制或肝功能損傷癥狀，給予粒細胞集落刺激因子或者保肝治療。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價

1.3.1 在完成2周期治療后使用修訂的IWG標準，根據(jù)斷層掃描或骨髓活檢，對反應(yīng)進行編碼，將其編碼為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進展(PD)，總有效率(ORR)=CR+PR。

1.3.2 毒性反應(yīng)評估根據(jù)《不良事件通用術(shù)語標準》第5.0版進行分級，治療結(jié)束后進行評估。每周期治療前后常規(guī)檢測心電圖、血常規(guī)、肝腎功，心臟彩超觀察是否出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎損傷、脫發(fā)、心臟毒性及其他不良反應(yīng)。

1.3.3 心臟毒性的臨床表現(xiàn)包括心律不齊、QT延長、充血性心功能不全、左心室射血分數(shù)下降(LVEF)、高血壓及心肌缺血[7]。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將阿霉素介導(dǎo)的心臟毒性定義為：①LVEF絕對降低20%；②LVEF降低≥10%，低于正常值或絕對值下限(低于45%)[8]。

2 結(jié)果

2.1 兩種方案療效比較 完成2周期治療后，R-CDOP方案：CR 5例(21.7%)，PR 15例(65.2%)，ORR 20例(87%)；R-CHOP方案CR 4例(17.4%)，PR 11例(47.8%)，ORR 15例(65.2%)。兩種方案ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩種方案臨床療效比較[例(%)]

2.1.1 按年齡分組兩種方案的療效比較 對接受不同方案治療的亞組按年齡分層進行療效評估(年齡≥60歲和年齡<60歲)，結(jié)果在年齡<60歲的患者中，不同方案的CR、PR、ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而在年齡≥60歲患者中，R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者年齡分層的臨床療效比較[例(%)]

2.1.2 按分期分組兩種方案的療效比較 對接受不同方案治療的亞組按分期分層進行療效評估(分期Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ期)，結(jié)果在Ⅰ/Ⅱ期患者中，不同方案的CR、PR、ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而在Ⅲ/Ⅳ期患者中，R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者分期分層的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者一般毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.2.1 R-CDOP方案接受治療前出現(xiàn)3例(13%)心臟損傷，2周期治療后增加1例(4%)，R-CHOP方案治療前出現(xiàn)2例(9%)心臟損傷，治療后增加6例(26%)，兩組心臟毒性反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2周期治療后心臟毒性反應(yīng)多表現(xiàn)為心律失常，僅R-CHOP方案出現(xiàn)2例(8.7%)LVEF降低。見表5。

表5 兩組患者治療前后心臟毒性比較[例(%)]

2.2.2 接受R-CDOP方案患者的骨髓抑制、肝臟損傷、肺炎的發(fā)生率分別為34.8%、34.8%、8.7%，R-CHOP方案分別為56.5%、34.8%、17.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；R-CDOP方案的胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)分別有7例(30.4%)、2例(8.7%)，R-CHOP方案分別有14例(60.9%)、9例(39.1%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

本研究顯示，接受R-CDOP方案與接受R-CHOP方案治療的患者的近期總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhou等[9]的研究中新診斷的DLBCL患者接受R-CDOD和R-CHOP方案的總緩解率分別為82.9%和77.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。一項Meta分析納入14項臨床研究(8項蒽環(huán)霉素)，共納入2 589例患者，脂質(zhì)體阿霉素與常規(guī)阿霉素的總緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.03,95%CI：0.82～1.30)[10]。與本研究結(jié)果相似，說明PLD與普通阿霉素的抗腫瘤效應(yīng)相似。

通過對不同方案亞組分析發(fā)現(xiàn)，R-CDOP方案年齡≥60歲或者Ⅲ/Ⅳ期患者的PR明顯高于R-CHOP方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一項對25例年齡75～82歲的老年患者(分期為Ⅲ/Ⅳ期)的研究中發(fā)現(xiàn)，以PLD代替普通阿霉素治療的患者總緩解率接近100%[11]，說明R-CDOP方案治療高齡晚期患者的療效較好。

接受2周期治療后，R-CDOP方案心臟毒性反應(yīng)較治療前增加1例(4%)，而R-CHOP方案較治療前增加6例(26%)，說明R-CDOP方案的心臟毒性較R-CHOP方案小。在一項轉(zhuǎn)移性乳腺癌的前瞻性研究中，共招募509例沒有心臟病史的患者，分別給予聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素50 mg/m2、常規(guī)阿霉素60 mg/m2，發(fā)現(xiàn)聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素在累積劑量>500～550 mg/m2時發(fā)生心臟毒性風(fēng)險為11%，遠低于傳統(tǒng)阿霉素的40%(P<0.001)[12]。一項納入21例左心室射血分數(shù)受損或已有心臟疾病的NHL患者的研究中，用PLD代替?zhèn)鹘y(tǒng)阿霉素藥物的CHOP方案治療后，發(fā)現(xiàn)只有1例心臟功能發(fā)生惡化，其余20例患者治療后未發(fā)現(xiàn)心肌損傷加重[13]。一項研究用R-CDOP方案對30例DLBCL患者進行一線治療，其中29例患者治療后心臟射血分數(shù)及肌鈣蛋白均未發(fā)生明顯變化，只有1例有心房顫動病史的患者出現(xiàn)1次心律失常[14]。上述研究均表明，脂質(zhì)體阿霉素較傳統(tǒng)阿霉素可顯著降低患者心臟毒性的發(fā)生，尤其對于有心臟毒性風(fēng)險的患者，安全性較高。

本研究中兩組患者治療后心臟毒性發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析其原因：蒽環(huán)類的心臟毒性分為急性、亞急性和慢性，急性心臟毒性出現(xiàn)在給藥幾小時至1周內(nèi)，常表現(xiàn)為心律失常和室上速，發(fā)生率約為1%，停藥后可逆；亞急性心臟毒性常發(fā)生在化療后1年內(nèi)，發(fā)生率為1.6%～2.1%；慢性心臟毒性出現(xiàn)在化療1年后，發(fā)生率為1.6%～5.0%[15]。心臟毒性導(dǎo)致左心室病理重塑，收縮功能下降，臨床常表現(xiàn)為心功能不全，嚴重可致充血性心衰、死亡[16]，并具有劑量累積效應(yīng)。研究表明，阿霉素在累積劑量為300 mg/m2時，引起的充血性心力衰竭(HF)發(fā)生率為1.7%，400 mg/m2時為4.7%，500 mg/m2時為15.7%，600 mg/m2時為15.7%[17]。而本研究中患者用藥周期短，藥物累積劑量較小，心臟毒性反應(yīng)少，且多表現(xiàn)為急性期的心電圖異常，因此，只有2例(8.7%)R-CHOP方案患者發(fā)生了心功能不全。其次，本研究中患者均使用了心臟保護劑右丙亞胺(Dexrazoxane，DZR)，其是美國食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準的用于預(yù)防蒽環(huán)類相關(guān)心臟毒性的藥物，美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)建議當(dāng)阿霉素累積量為300 mg/m2時，考慮應(yīng)用右丙亞胺[18]。右丙亞胺通過防止蒽環(huán)類藥物-鐵絡(luò)合物的形成減少活性氧簇(ROS)的形成，并且通過形成Top2-DNA裂解酶復(fù)合物減少蒽環(huán)類藥物引起的DNA損傷[19]。在一項薈萃分析中，通過對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的模型分析發(fā)現(xiàn)，藥物累積劑量在300 mg/m2，未使用右丙亞胺情況下，暴露5年后心臟毒性發(fā)生率為2.47%(95%CI：2.35～2.59)，估計20年心臟毒性為4.94(95%CI：4.25～5.73)，而使用右丙亞胺保護下，分別是0.164%(95%CI：0.143～0.188)和0.337(95%CI：0.261～0.434)；藥物累積劑量在400 mg/m2，未使用右丙亞胺情況下，暴露5年后心臟毒性發(fā)生率為11.6%(95%CI：11.0～12.0)，估計20年心臟毒性為21.2(95%CI：19.0～23.7)，而使用右丙亞胺保護下，分別是0.847%(95%CI：0.758～0.943)和1.72(95%CI：1.37～2.16)[20]。在一項接受蒽環(huán)類藥物治療的研究中，收集使用右丙亞胺者1 035例，未使用418例，發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物累積>400 mg/m2時，使用右丙亞胺患者無心臟事件的發(fā)生率為91.2%，高于未使用右丙亞胺患者(80.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明在較高蒽環(huán)類藥物累積的患者中，右丙亞胺能夠降低心臟毒性的發(fā)生率，這可能是導(dǎo)致本研究結(jié)果未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的主要原因。再者，本研究中應(yīng)用傳統(tǒng)二維超聲心動圖用于心臟毒性的篩查，研究表明，在通過二維超聲心動圖測量LVEF時，重測變異高達10%[21]，而3D超聲心動圖在心肌功能障礙對LVEF測量中計算更精確[22]。本研究中納入的病例數(shù)較少，隨訪時間短，可能使本研究產(chǎn)生偏倚，需進一步擴大樣本量，延長隨訪時間。

R-CDOP方案與R-CHOP方案的一般毒性反應(yīng)，如骨髓抑制、肝臟損傷、肺炎相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。R-CDOP方案組的胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)發(fā)生率明顯低于R-CHOP方案組，可能是脂質(zhì)體粒徑大小合適，改善了藥物在體內(nèi)重新分布，通過增強高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)增強了藥物的腫瘤靶向性和濃度[23]，也降低了對正常組織的毒性。聚乙二醇(PEG)高度親水，可阻止血漿蛋白的吸附，減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(REC)的清除吸收，使半衰期延長，血漿清除率降低，使患者體內(nèi)脂質(zhì)體阿霉素藥物濃度比表阿霉素高5～11倍，提高了藥物的有效性。

綜上，與傳統(tǒng)阿霉素相比，R-CDOP方案對高齡晚期DLBCL患者的療效好，尤其對于有心臟疾病風(fēng)險的患者，可能是一種更加安全的治療策略。