孟憲策，徐 沖，張 野，王德莉，葛亞麗，高 巨

(1.大連醫(yī)科大學 研究生院，遼寧 大連116044； 2.貴州醫(yī)科大學 麻醉學院，貴州 貴陽 550004； 3.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 麻醉科，蘇北人民醫(yī)院 麻醉與急危重癥研究所，江蘇 揚州 225001；4.中南大學湘雅二醫(yī)院 麻醉科，湖南 長沙 410011)

遠隔缺血預處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是指在心臟等重要器官以外的遠隔器官實施缺血預處理，對心臟等重要臟器隨后的致死性缺血再灌注損傷發(fā)揮保護性作用。目前研究已證實RIPC可發(fā)揮臨床心肌缺血再灌注損傷的保護作用，而其對于圍術期其他重要靶器官的作用及機制研究正逐步開展。

1 RIPC概述

1986年Murry等學者首次提出了缺血預處理防范嚴重缺血再灌注損傷的理念， 缺血預處理是指在靶器官實施短暫的缺血預刺激，提高該器官對之后的致死性缺血損傷的耐受能力，進而產生保護重要器官的作用。有學者將缺血預處理應用于腦、心、腎等重要器官，提高了器官的致死性缺血損傷的耐受能力。Przyklenk等[1]研究發(fā)現(xiàn)將左旋前動脈閉塞和再灌注4個周期，可顯著減少左前降支冠狀動脈持續(xù)閉塞后的梗塞面積，提出了心內預處理的概念。但心、腦對缺血性損傷非常敏感，對于實施者而言直接施行缺血預處理面臨巨大的挑戰(zhàn)。因此學者們提出了RIPC的理念：指在遠隔器官如肢體實施短暫的缺血預刺激， 提高其他重要靶器官對隨后的致死性缺血損傷的耐受能力，是保護器官和組織免受缺血再灌注影響有效的方法之一。肢體對缺血損傷更具有抵抗力，應用止血帶(或袖帶)加壓再釋放實現(xiàn)周期性缺血預處理，該方法安全無創(chuàng)，且操作簡單可行[2]。這一發(fā)現(xiàn)引起RIPC快速發(fā)展，已經在多種動物身上開始探索并取得部分成果，目前正逐步應用于臨床，以求提供多器官救治策略。

2 RIPC在防范不同靶器官缺血再灌注損傷中的臨床應用

2.1 心肌損傷的防范

研究通過對心肌損傷標志物，肌鈣蛋白和肌酸激酶的測定，提示體外循環(huán)下的各種心臟手術及其他相關手術過程中易發(fā)生不同程度的心肌損傷。RIPC目前已經被廣泛用于減少外科手術之后的心肌損傷。Ali等[3-4]對腹主動脈瘤修補術患者實施RIPC，結果顯示其明顯降低術中平均肌鈣蛋白I(cTnI)水平，且在一定程度上降低了術后發(fā)生心肌損傷(27%)和心肌梗塞(22%)的風險。該研究團隊在另一項研究中針對雙支或三支冠狀動脈病變行冠狀動脈旁路移植術(CABG)的患者實施RIPC, 證實其可降低術中及術后肌鈣蛋白激酶同工酶(CK-MB)水平。在一項冠狀動脈旁路移植術(CABG)的Meta分析中顯示RIPC減少患者術中肌鈣蛋白I(cTnI)或肌鈣蛋白T(cTnT)釋放，減少了冠狀動脈旁路移植術后死亡率、主要不良心腦血管事件和再血管化發(fā)生率[5]。劉建華等[6]對55例行心臟瓣膜置換術治療的患者進行分析，RIPC可明顯降低心肌梗死血清學指標cTnT/cTnI 和 CK-MB。楊麗靜等[7]的研究同樣顯示RIPC可以增強經皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者潛在急性心肌損傷的心肌救治效果。RIPC同樣對慢性透析治療患者的心肌損傷有一定的保護效應，RIPC透析治療組心肌損傷指數(shù)cTnT的水平在治療后第2天至第28天呈下降趨勢[8]，提示RIPC的保護效應可部分對抗透析引起的心肌缺氧損傷。因此，RIPC對于相關外科手術或相關治療后引發(fā)的潛在心肌損傷，有明確的保護作用，并可改善其遠期的預后和防范心臟不良事件的發(fā)生，是臨床上較好防范圍術期心肌損傷的治療策略。

目前圍繞心肌的缺血性保護機制有較新進展，其中腺苷被視為RIPC保護心肌作用的關鍵因子。有研究表明對實施RIPC刺激后的離體心肌細胞進行灌洗，灌洗液中腺苷濃度顯著高于對照組，在給予腺苷受體抑制劑后，其保護作用得到削弱，其中對A1受體亞型抑制作用尤為明顯[9]。既往研究已經證實RIPC可通過直接神經機制發(fā)揮作用，近期研究發(fā)現(xiàn)存在心腎交互作用，即RIPC可刺激腎臟加速促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO) 生成，間接性通過EPO激活再灌注損傷補救激酶(reperfusion injury salvage kinase, RISK) 和再灌注損傷增強生存激酶(survivor activating factor enhancement, SAFE)來降低抗凋亡基因Bcl-xL和促凋亡基因Bax表達，達到心肌保護作用[10]。Halestrap等[11]研究發(fā)現(xiàn)線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)功能失調導致的線粒體膜通道的不規(guī)則開放是導致心肌細胞凋亡的主要因素,并且RIPC可減輕mPTP的功能紊亂，提示RIPC對mPTP的功能調節(jié)可能是其發(fā)揮心肌損傷保護的機制之一。目前已有學者對RIPC心肌保護作用及機制進行了深入的探討，但具體作用機制尚不清楚，有待進一步研究。

2.2 神經系統(tǒng)損傷的防范

血清/腦脊液中神經元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100 β是判斷神經元損傷的敏感指標， 可有效預測腦損傷的發(fā)生及其嚴重程度[12]。在缺氧條件下，作為氧化磷酸化底物的丙酮酸不能被利用，其水平升高則乳酸生成增多，研究顯示血清乳酸/丙酮酸水平是細胞氧合是否充分的最佳指標，是細胞質和線粒體氧化還原狀態(tài)的反映，其比值?？捎糜陬A測術后腦等重要靶器官功能障礙[13]。對脊髓型頸椎病患者擇期減壓手術前實施RIPC，可減少神經損傷及術后NSE、S-100β釋放[14]；對顱內動脈瘤致蛛網膜下腔出血患者手術前行RIPC干預，可減少術后25～45 h的乳酸/丙酮酸水平，且經顱多普勒形態(tài)聚類分析顯示RIPC引起短暫腦血管擴張[6]，該研究提示RIPC后能在術后2天內保護腦細胞免于缺血性損傷。有研究報道外周血管疾病(peripheral vascular disease, PVD)引起的慢性肢體低灌注對急性缺血性腦卒中具有潛在的神經保護作用，PVD患者卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(MRS)評分較高，且其急性腦缺血后預后較好,且梗死體積較小，出院時死亡率較低[15]。提示PVD引起的慢性下肢低灌注，其刺激方式可能足以誘導神經保護作用，從另一個側面支持了RIPC可能對缺血性腦卒中具有一定的神經保護作用。目前較多學者針對RIPC發(fā)揮腦損傷保護的相關機制進行了深入探討。有研究指出K+-ATP通道功能失調導致微循環(huán)功能缺失是腦缺血性損傷的主要病理生理機制，對腦缺血模型實施RIPC ,應用K+-ATP通道阻斷劑可完全消除RIPC的保護效應[16]，提示RIPC可能通過調控K+-ATP發(fā)揮腦缺血損傷的保護作用。近期發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)T受體是影響神經細胞凋亡的關鍵因素，RIPC能夠抑制其表達，減少腦梗死體積和神經元死亡[17]。上述研究提示RIPC在減輕出血和缺血性腦損傷方面可能具有一定的臨床應用價值，但具體機制尚未明確，且關于不同類型的腦損傷發(fā)揮最佳保護作用時間窗的研究較少，且仍需大范圍、多中心、隨機臨床試驗來明確RIPC發(fā)揮最佳作用的治療時間窗。但RIPC具有無創(chuàng)、簡便、安全性高等優(yōu)勢，未來在腦損傷防范及保護方面具有較強的應用前景。

2.3 腎臟損傷的防范

急性腎損傷是體外循環(huán)心臟手術中常見的并發(fā)癥，血清/尿肌酐、尿視黃醇結合蛋白、白蛋白/肌酐比值、腎小球濾過率、尿中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白等是評價腎損傷的主要指標。而RIPC對腎功能具有保護作用[18]。研究顯示RIPC可減輕冠狀動脈旁路移植術患者術后腎損傷，降低肌酐水平，使腎損害的絕對風險降低23%[2]。對心臟手術患者實施RIPC，可有效預防急性腎損傷，術后48 h血清肌酐水平得到緩解[19]。使用造影劑有引發(fā)腎損傷的風險，一項涉及腎移植患者的研究顯示，通過阻斷和開放髂外動脈實施RIPC，可減輕部分患者的腎臟損傷，降低術后1個月內血清肌酐、尿素氮水平，提高了術后1個月內腎小球濾過率[20]。 楊麗靜等[7]研究顯示 RIPC治療可顯著減低心血管介入治療患者血清肌酐濃度。最近的一項Meta分析同樣顯示，RIPC使接受心臟和血管介入治療的患者急性腎損傷(AKI)風險顯著降低[21]。既往對RIPC在腎臟保護機制方面的研究多是關于神經、體液、免疫、炎性作用方面。目前有學者發(fā)現(xiàn)抗氧化基因核因子2 相關因子2 (NF-E2-related factor 2, Nrf2), 血紅素加氧酶-1(HO-1)和醌氧化還原酶-1(quinone oxidoreductase-1, NQO-1)的表達，對腎臟具有保護作用，RIPC刺激能夠增強此三者的表達并活化[22]，但確切機制尚未明確。上述臨床試驗提示RIPC對心 臟等高危、復雜手術的腎臟損傷可能具有一定的保護作用，但普遍存在臨床研究樣本量少以及研究范圍局限等問題,尚不能明確 RIPC作為常規(guī)高危手術腎損傷的預防手段。

2.4 腸損傷的防范

腸脂肪酸結合蛋白、二胺氧化酶、內毒素水平、血漿D-乳酸，是目前臨床常用的腸道損傷標志物。當腸細胞死亡時，血液中脂肪酸結合蛋白水平升高，二胺氧化酶水平降低，并伴隨內毒素水平顯著增加[23]。在腹主動脈瘤修補術的患者中實施RIPC，增加動脈-肺泡氧分壓比值，改善肺組織氣體交換，降低血清腸道脂肪酸結合蛋白水平，提高二胺氧化酶活性并降低腸道損傷[8]。對于長時間腹腔鏡手術引起的腹腔臟器損傷，RIPC同樣有保護作用。王斌[24]研究顯示長時間氣腹手術患者，術前實施RIPC可以明顯降低血漿D-乳酸和二胺氧化酶水平，改善腸功能紊亂。由于腸本身對缺氧耐受性較強，因此針對RIPC腸損傷保護方面的臨床研究較少，且缺乏相關作用機制的探討。但對于手術時間較長，可能引發(fā)胃腸道潛在損傷的高危手術，RIPC在防范腸道損傷方面，仍具有較為積極的價值。

2.5 肺損傷的防范

圍術期肺損傷常與機械通氣、炎性因子釋放、手術創(chuàng)傷等密切相關。目前，國內外針對RIPC防范肺損傷方面開展了較多的臨床試驗。一項在異丙酚-瑞芬太尼全麻單肺通氣下對擇期肺段切除術患者實施RIPC的研究中發(fā)現(xiàn)，其可顯著增加動脈血氧分壓(PaO2)與參與交換氣體濃度比值(PaO2/FIO2)，減輕肺損傷，降低術后48 h IL-6，TNF-α水平，降低單肺通氣后和復張后丙二醛水平。通過測量呼出氣冷凝液 pH 值發(fā)現(xiàn)RIPC能夠減輕氣道酸化，進而減輕肺損傷[25]。有學者提出RIPC可以顯著減少輸血引起的急性肺損傷的發(fā)生[26]。最近有研究顯示肢體遠隔缺血預處理能夠改善心臟瓣膜置換術患者的肺順應性，減少術后肺部不良事件的發(fā)生[27]。RIPC保護肺缺血性損傷機制的研究多是圍繞在調控炎性因子表達這一因素，如血漿腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(IL)-6、丙二醇濃度等，提示減輕氧化應激反應及炎癥是RIPC發(fā)揮作用的主要途徑。Chen等[28]學者提出Nrf2激活時可轉移至細胞核內并增加抗氧化分子HO-1的表達，提示Nrf2是機體內一種重要的保護性轉錄因子。 近期有研究證實Nrf2/HO-1信號通路的激活參與了遠端缺血預處理減輕大鼠內毒素性急性肺損傷[29]。對于其他通路機制研究多數(shù)停留在理論階段，有待進一步研究證實。目前RIPC在心臟手術、單肺通氣、開胸手術等領域的應用研究較為廣泛，但多數(shù)集中于是否有肺損傷保護效應的相關研究，且研究方式單一，多為小樣本的對照研究，而針對RIPC的實施細則，如具體的實施時間點等仍未明確，因此RIPC作為一種成熟的肺保護性策略，仍需要大樣本的臨床研究進一步明確。

3 小 結

心、腦等重要生命器官對缺血性損傷異常敏感，對重要器官直接施行缺血預處理面臨巨大的挑戰(zhàn)，遠隔缺血預處理技術因其無創(chuàng)、簡便，在缺血保護領域具有更為廣泛的臨床應用前景。部分臨床研究提出RIPC對手術時間較長、心臟手術等高危復雜手術，可發(fā)揮一定程度的心、腦、肺、腎等重要靶器官損傷的保護作用，具體機制可能與降低炎性因子表達，調控缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)、ATP敏感性鉀通道(K+-ATP通道)等密切相關，但確切機制有待進一步闡明。未來尚需多中心、大樣本的臨床研究進一步明確RIPC在多臟器損傷保護中應用，使RIPC有望成為防范機體重要器官缺血再灌注損傷的重要治療策略。