朱 會 田茂強(qiáng) 劉書邑 束曉梅

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒內(nèi)一科（貴州遵義 563003）

結(jié)核病是一個全球性公共衛(wèi)生問題，2018 年全球估計有1 000 萬結(jié)核病例，其中700 萬為新發(fā)病例，＜15 歲兒童占總病例數(shù)的11%[1]。因兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，血腦屏障功能不完善及免疫力低下，結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）發(fā)病率、致殘率及病死率均高于成人[2-4]。有關(guān)兒童TBM 預(yù)后，主要為近期預(yù)后研究，國內(nèi)尚無針對遠(yuǎn)期預(yù)后的前瞻 性或回顧性研究，國外關(guān)于遠(yuǎn)期預(yù)后的研究也較少[5-6]。預(yù)后的影響因素眾多，有關(guān)腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）對TBM預(yù)后預(yù)測價值尚未見報道。實驗室指標(biāo)預(yù)測TBM預(yù)后可能更客觀，且操作簡便。本研究回顧性分析88 例TBM 患兒臨床資料，評估遠(yuǎn)期預(yù)后的危險因素及CSF 中LDH 對遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價值，為臨床早期病情評估提供參考。

1 對象及方法

1.1 研究對象

以2013 年1 月至2019年10月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒內(nèi)一科住院治療的TBM 患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1 個月～14 歲；②符合Marais 等[7]的TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)；③排除臨床資料不全、診斷不明確者?；純汉棉D(zhuǎn)出院后根據(jù)預(yù)后分為預(yù)后良好及預(yù)后不良兩組。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過查閱住院電子病歷、門診復(fù)診收集TBM 患兒臨床資料及隨訪結(jié)果。包括①一般資料：性別、年齡、卡介苗接種史、結(jié)核接觸史、既往結(jié)核病史、臨床分期等；②臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、頭痛、嘔吐、驚厥、意識障礙、腦膜刺激征、顱神經(jīng)損害、肢體癱瘓等；③實驗室檢查：人類免疫缺陷病毒，結(jié)核感染 T細(xì)胞檢測（T-SPOT.TB），皮膚結(jié)核菌素試驗（tuberculin skin test，TST），腦脊液（CSF）、痰及胃液等標(biāo)本抗酸染色，CSF常規(guī)、生化、LDH及結(jié)核菌培養(yǎng)等；④頭顱及顱外MRI/CT檢查。一般資料以入院時情況作為基線資料進(jìn)行比較，各項實驗室檢查以入院后首次檢查結(jié)果為基線資料進(jìn)行比較。

1.2.2 治療和隨訪 所有患兒均接受標(biāo)準(zhǔn)抗癆治療。強(qiáng)化階段四聯(lián)藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素）治療2個月，并聯(lián)合糖皮質(zhì)激素4～8周；鞏固階段兩聯(lián)藥物（異煙肼和利福平）治療10～16個月。每3個月門診復(fù)診至少1次，療程結(jié)束后6個月～2年復(fù)診1 次（同時電話隨訪），確定治愈、遺留后遺癥及死亡情況。

1.2.3 預(yù)后評估 參照Dhawan等[8]標(biāo)準(zhǔn)，正常（無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥）、輕度殘疾及中度殘疾為預(yù)后良好，嚴(yán)重殘疾及死亡為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）及曲線下面積（area under the curve，AUC）分析確定CSF LDH預(yù)測不良預(yù)后的界值、靈敏度及特異度；采用多元logistic回歸分析遠(yuǎn)期預(yù)后不良的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入88例患兒，男48例、女40例，男女比例為1.2:1；中位年齡7.5歲（3個月～14歲）；出院后中位隨訪時間32（6～77）月。88例患兒中27例（30.7%）預(yù)后不良，包括12例重度殘疾、15 例死亡（6例死于呼吸衰竭，3例死于腦疝，2例死于多次復(fù)發(fā)治療無效，2例停藥放棄治療，1例死于多器官功能障礙、1例因誤吸窒息死亡）；61例（69.3%）預(yù)后良好，包括45例治愈、11例輕度殘疾、5例中度殘疾。見表1。

2.2 遠(yuǎn)期預(yù)后的危險因素

與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組年齡較小、臨床分期為Ⅲ期、肢體癱瘓、驚厥、腦積水的比例較高，LDH水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

ROC 曲線分析顯示，AUC 為0.81（P＜0.001，95%CI：0.71～0.88），LDH 水平為103 U/L 時，預(yù)測TBM預(yù)后不良的靈敏度為63.0%、特異度為91.8%，約登指數(shù)為0.548。見圖1。

圖1 LDH 預(yù)測TBM 患兒遠(yuǎn)期預(yù)后不良的ROC 曲線

多元logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，臨床分期為Ⅲ期（OR=19.48，95%CI：3.49～108.68），LDH ≥103 U/ L（OR=16.27，95%CI：1.16～227.95）為TBM 遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨立危險因素；年齡越大，遠(yuǎn)期預(yù)后越好（OR=0.78，95%CI：0.62～0.97）。見表2。

表1 88例兒童TBM遠(yuǎn)期預(yù)后單因素分析

表2 88例兒童TBM遠(yuǎn)期預(yù)后的多元logistic回歸分析

3 討論

中晚期兒童TBM 即使經(jīng)抗結(jié)核治療后殘疾率及病死率仍很高[3-5]，因此了解TBM預(yù)后相關(guān)危險因素，早期采取干預(yù)措施對改善預(yù)后極其重要。評估TBM預(yù)后的因素眾多，既往關(guān)于實驗室指標(biāo)預(yù)測TBM 預(yù)后的研究，主要在于T-SPOT.TB 及CSF 蛋白水平、葡萄糖濃度、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)等方面。結(jié)果顯示上述指標(biāo)與TBM 預(yù)后無關(guān)[9-10]。因此挖掘預(yù)測TBM預(yù)后的實驗室指標(biāo)極其重要。

本研究顯示，31.8%患兒遺留不同程度殘疾，17.0%死亡，主要發(fā)生在Ⅱ及Ⅲ期患兒，與既往研究結(jié)果一致[3-5]。單因素分析結(jié)果顯示，遠(yuǎn)期預(yù)后的危險 因素為年齡較小、臨床Ⅲ期、肢體癱瘓、驚厥、腦積水。多因素分析顯示，臨床III期是遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨 立危險因素，與文獻(xiàn)報道關(guān)于近期預(yù)后研究結(jié)果一致[3-5,11]。本研究還發(fā)現(xiàn)，CSF 中LDH 水平顯著升高是預(yù)后不良的危險因素，在預(yù)后不良組中LDH均值是預(yù)后良好組的4 倍以上。CSF 中LDH 對 TBM 預(yù)后的預(yù)測價值可能更為客觀，且經(jīng)濟(jì)、操作簡便。ROC 曲線分析顯示，LDH 為103 U/L 時，預(yù)測遠(yuǎn)期不良預(yù)后的靈敏度為63.0%，特異度為91.8%；多因素logistic回歸分析顯示，LDH ≥103 U/L 為TBM 遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨立危險因素。因此CSF中LDH≥103 U/L是預(yù)測TBM 預(yù)后不良有價值的實驗室指標(biāo)。聯(lián)合CSF 中LDH、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查能發(fā)揮不同指標(biāo)的優(yōu)勢，有助于早期評估患兒病情，為后續(xù)治療提供依據(jù)。LDH是一種廣泛分布于各種細(xì)胞和組織的酶，在細(xì)胞損傷后釋放到外周血或CSF中。諸多CNS疾?。ㄈ缒X梗死、缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血、TBM 及化膿性腦膜炎等）可伴LDH升高。CSF LDH對鑒別TBM、化膿性腦膜炎及病毒性腦炎有一定價值[12]。CSF 中LDH升高是顱內(nèi)出血患者預(yù)后不良的可靠預(yù)測因子[12]。CSF 中LDH 升高是心臟驟停幸存者預(yù)后不良的危險因素[13]。本研究推測，CSF 中LDH 預(yù)測TBM 遠(yuǎn)期預(yù)后不良的機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)，TBM患兒腦組織炎性水腫，顱內(nèi)壓增加造成腦實質(zhì)受壓，嚴(yán)重影響腦組織的血氧代謝和營養(yǎng)代謝，使CSF中LDH活性增高，不利于患兒預(yù)后恢復(fù)。相關(guān)研究認(rèn)為CSF 中LDH 增高預(yù)測顱內(nèi)出血患者預(yù)后不良因素的機(jī)制為炎癥反應(yīng)[12]。有報道CSF中LDH是一種炎癥因子，其抑制劑（草氨酸鈉和galloflavin）可以抗炎[14-15]。LDH作為一種炎癥因子，唾液中LDH水平改變對篩查牙周炎有很大價值[15]。LDH抑制劑可以逆轉(zhuǎn)炎癥誘導(dǎo)的結(jié)腸癌、甲狀腺癌等癌細(xì)胞的變化。目前LDH 抑制劑相關(guān)研究主要在腫瘤性疾病[14]。也許LDH 抑制劑還可以用于TBM等炎癥性疾病的緩解，LDH及抑制劑的潛在作用有待進(jìn)一步研究。