潘 宇 劉曉燕

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

兒童擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一種以左心室或雙心室擴(kuò)大伴心臟收縮功能降低為典型特征的心肌病，臨床主要表現(xiàn)為心力衰竭（簡(jiǎn)稱(chēng)心衰），可伴有心律失常，以及附壁血栓形成、脫落導(dǎo)致血栓栓塞及猝死[1]。兒童心內(nèi)膜彈力纖維增生癥（endocardial fibroelastosis，EFE）主要病理特點(diǎn)為心內(nèi)膜彈力纖維增生及心內(nèi)膜彌漫增厚，病變主要累及左心室、左心房，主要臨床表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大及心衰。EFE 多發(fā)生于1 歲內(nèi)嬰兒，有學(xué)者認(rèn)為EFE為DCM 的早期階段[2-3]。新發(fā)擴(kuò)張型心肌?。╮ecent onset dilated cardiomyopathy，RODCM）是指心衰病史≤6個(gè)月的DCM[4]。目前DCM治療仍以藥物為主。近年對(duì)成人DCM 的研究發(fā)現(xiàn)，部分DCM 患者，尤其是RODCM 患者，經(jīng)藥物治療后可以發(fā)生左心室逆重構(gòu)（left ventricular reverse remodeling，LVRR），表現(xiàn)為左心室收縮功能伴左心室結(jié)構(gòu)顯著改善[4-5]。但目前對(duì)兒童DCM 發(fā)生LVRR 的研究較少。本研究分析兒童RODCM 藥物治療后LVRR 的發(fā)生率及預(yù)測(cè)因 素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2012年2月至2018年11月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院治療及規(guī)律隨訪(fǎng)的55 例DCM、EFE患兒為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①DCM 診斷符合2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）“兒童心肌病的分類(lèi)和診斷科學(xué)聲明”[1]，左心室舒張末期內(nèi)徑Z值（left ventricular end-diastolic dimension z score，LVEDD-Z）＞2，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜55%，左室短軸縮短分?jǐn)?shù)（left ventricular fractional shortening，LVFS）＜28%；②EFE 診斷符合《小兒心臟病學(xué)（第4 版）》中EFE 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心動(dòng)過(guò)速性心肌病、左室心肌致密化不全、冠狀動(dòng)脈起源異常、心臟瓣膜疾病、心肌炎、川崎病、高血壓、缺血性心臟病、酒精性心肌病、心包疾病、肺心病、神經(jīng)肌肉性疾病和系統(tǒng)性疾病等可導(dǎo)致左心室擴(kuò)大和收縮功能不全的疾??；②已知心衰病史或心臟擴(kuò)大病史＞6個(gè)月；③接受器械治療的患兒，如心臟起搏器、植入型心臟復(fù)律除顫器或再同步化治療者；④非心臟原因死亡病 例。根據(jù)LVRR 達(dá)標(biāo)情況，將研究對(duì)象分為達(dá)到LVRR組與未達(dá)LVRR組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 患兒住院期間及出院后予藥物治療，并由門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)至2020 年1月或死亡。收集患兒首次入院時(shí)（基線(xiàn)）的人口學(xué)資料、臨床癥狀體征、DCM/EFE和猝死家族史、血液生化指標(biāo)、胸片、心電圖和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，隨訪(fǎng)患兒超聲心動(dòng)圖。

1.2.2 心功能評(píng)估 采用改良ROSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。0～2分為心功能I級(jí)，3～6分為心功能Ⅱ級(jí)，7～9分為心功能Ⅲ級(jí)，10～12分為心功能Ⅳ級(jí)。

1.2.3 藥物治療 患兒確診后即用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。急性心功能不全期選用靜脈正性肌力藥物（去乙酰毛花苷、磷酸二酯酶抑制劑、多巴胺、多巴酚丁胺）及利尿劑等治療。臨床癥狀緩解后改為口服藥物長(zhǎng)期維持，包括口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）、β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑。EFE加用口服潑尼松片和/或靜脈滴注人免疫球蛋白（IVIG）治療。

1.2.4 超聲心動(dòng)圖測(cè)量及Z 值計(jì)算 超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，根據(jù)右心房壓力＋4 V2計(jì)算（V 為三尖瓣反流最大速度）[7]，肺動(dòng)脈收縮壓≥30 mmHg判斷為肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）[6]。以超聲心動(dòng)圖正常參考值為標(biāo)準(zhǔn)，用體表面積（body surface area，BSA）標(biāo)準(zhǔn)化后的Z 值判斷心臟結(jié)構(gòu)大小。計(jì)算方法為 Zscore=（M-x）/s，M為個(gè)體實(shí)測(cè)值，x為正常參考值中的樣本均數(shù)，s為正常參考值中的樣本標(biāo)準(zhǔn)差。BSA（m2）=0.0061×H（cm）+0.0128×Wt（kg）－0.152[7]。

1.2.5 LVRR 評(píng)價(jià) 隨訪(fǎng)時(shí)LVEF 較入院時(shí)提高≥10%且LVEF ≥55%，同時(shí)經(jīng)BSA 標(biāo)準(zhǔn)化后的LVEDD-Z較基線(xiàn)降低≥10%且LVEDD-Z≤2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2或校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。影響LVRR的基線(xiàn)預(yù)測(cè)因素判定采用多元logistic回歸分析法。生存分析采用Kaplan-Meier 法，以死亡為終點(diǎn)狀態(tài)，兩組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

55 例患兒中DCM 13 例（23.6%）、EFE 42 例（76.4%）；男16 例（29.1%）、女39 例（70.9%）；中位發(fā)病年齡7 個(gè)月（范圍23天～13歲2 個(gè)月）。EFE患兒發(fā)病年齡5 個(gè)月（范圍23 天～3 歲），DCM 患兒發(fā)病年齡6 歲9 個(gè)月（范圍2 個(gè)月～11 歲7 個(gè)月），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.45，P＜0.001）。入院時(shí)心衰癥狀時(shí)間中位數(shù)15 天（范圍1 天～6 個(gè)月），心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)分別為20 例（36.4%）、29 例（52.7%）、6 例（10.9%）。入院時(shí)LVEF 為（35.6±7.7）%（范圍20.0%～53.0%），LVEDD-Z 值9.4±2.8（范圍2.86～18.29）。

2.2 藥物治療情況

55例患兒均使用ACEI、地高辛及螺內(nèi)酯，使用β受體阻滯劑46例、利尿劑50例。42例EFE患兒均使用醋酸潑尼松口服，使用IVIG 21例。達(dá)到LVRR組與未達(dá)LVRR組相比，ACEI（100.0% 對(duì) 100.0%）、地高辛（100.0% 對(duì)100.0%）、螺內(nèi)酯（100.0%對(duì)100.0%）、β 受體阻滯劑（88% 對(duì) 80%）、利尿劑（84.0%對(duì)96.7%）、醋酸潑尼松（100.0%對(duì)100.0%）以及IVIG（47.6%對(duì)52.4%）使用率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確概率法，P=0.165～1.000）。

2.3 超聲心動(dòng)圖隨訪(fǎng)結(jié)果

全體患兒超聲心動(dòng)圖中位隨訪(fǎng)33 個(gè)月（范圍1～85 個(gè)月）后（隨訪(fǎng)1 個(gè)月病例為死亡病例，非死亡病例均隨訪(fǎng)6個(gè)月以上），左室收縮功能指標(biāo)LVEF較基線(xiàn)平均提高（22.8±12.0）%。87.3%（48/55）患兒LVEF 提高≥10%，60.0%（33/55）患兒LVEF 提高≥20%，30.9%（17/55）患兒LVEF 提高≥30%，70.9%（39/55）患兒隨訪(fǎng)LVEF ≥55%；左室結(jié)構(gòu)指標(biāo)LVEDD-Z較基線(xiàn)平均降低5.5±4.4，83.6%（46/55）患兒LVEDD-Z較基線(xiàn)降低≥10%，45.5%（25/55）患兒隨訪(fǎng)LVEDD-Z≤2。

隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)25 例（45.5%）患兒達(dá)到LVRR 標(biāo)準(zhǔn)，其中30.8%（4/13）DCM 患兒達(dá)到LVRR 標(biāo)準(zhǔn)，50.0%（21/42）EFE患兒達(dá)到LVRR標(biāo)準(zhǔn)。9.1%（5/55）患兒在1年內(nèi)達(dá)到LVRR標(biāo)準(zhǔn)，23.6%（13/55）患兒在2年內(nèi)達(dá)到LVRR標(biāo)準(zhǔn)，平均達(dá)標(biāo)時(shí)間為（23.0±10.0）月（范圍4～41個(gè)月）。達(dá)到LVRR的患兒LVEF由基線(xiàn)時(shí)的（37.1±7.4）%提高至隨訪(fǎng)時(shí)的（65.7±5.4）%（t=15.74，P＜0.001），平均提高（28.6±9.1）%；LVEDD-Z 由基線(xiàn)時(shí)的9.5±3.0 降低至隨訪(fǎng)時(shí)的1.3±0.6（t=13.82，P＜0.001），平均降低8.1±2.9。而30 例未達(dá)LVRR 患兒LVEF 較基線(xiàn)平均提高（17.9±12.1）%，LVEDD-Z較基線(xiàn)平均降低3.2±4.2。達(dá)到和未達(dá)到LVRR標(biāo)準(zhǔn)患兒的超聲心動(dòng)圖隨訪(fǎng)時(shí)間分別為35個(gè)月（范圍20～80個(gè)月）和24個(gè)月（1～85個(gè)月），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.55，P=0.124）。

2.4 預(yù)測(cè)因素分析結(jié)果

與未達(dá)LVRR 標(biāo)準(zhǔn)者比較，達(dá)到LVRR 標(biāo)準(zhǔn)者PAH的發(fā)生率及中重度三尖瓣反流的發(fā)生率均較低、血清白蛋白水平較高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

單因素分析顯示，無(wú)PAH、無(wú)中重度三尖瓣反流、血清白蛋白升高是達(dá)到LVRR的預(yù)測(cè)因素（P均＜0.05）。多元logistic 回歸分析顯示，無(wú)中重度三尖瓣反流是RODCM患兒達(dá)到LVRR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=9.75，95%CI：1.03～87.62，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.5 長(zhǎng)期預(yù)后隨訪(fǎng)結(jié)果

全體RODCM 患兒臨床中位隨訪(fǎng)43 個(gè)月（范圍1～96 個(gè)月）后，5 例因心臟原因死亡，無(wú)心臟移植病例。隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，入選患兒存活率為90.9%（50/55）。未達(dá)到LVRR 患兒的1 年存活率為86.7%，5 年存活率為82.1%，達(dá)到LVRR 患兒的1 年及5 年存活率均為100%。經(jīng)log-rank 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)到LVRR 患兒的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于未達(dá)到LVRR 患兒（χ2=4.56，P=0.033）。見(jiàn)圖1。隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，DCM 患兒的1 年存活率為76.9%，5年存活率為69.2%，EFE患兒1年及5 年存活率均為97.6%，EFE 患兒生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于DCM患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.64，P=0.002）。見(jiàn)圖2。

表1 達(dá)到與未達(dá)LVRR標(biāo)準(zhǔn)患兒基線(xiàn)資料比較

表2 影響RODCM患兒達(dá)到LVRR基線(xiàn)預(yù)測(cè)指標(biāo)的logistic回歸分析結(jié)果

圖1 達(dá)到與未達(dá)到LVRR 標(biāo)準(zhǔn)患兒生存分析結(jié)果

圖2 EFE 與DCM 患兒生存分析結(jié)果

3 討論

兒童DCM 和EFE 是一類(lèi)以心室擴(kuò)大及收縮功能障礙為主要特征的心肌疾病，通常預(yù)后差，病死率較高，是兒童行心臟移植的常見(jiàn)原因[8]。但有文獻(xiàn)報(bào)道，部分兒童DCM經(jīng)藥物治療后，LVEF及LVEDD可得 到改善，33%～39%患兒在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中達(dá)到了超聲心動(dòng)圖正?；痆9-11]。本研究超聲心動(dòng)圖隨訪(fǎng)33個(gè)月（范圍1～85 個(gè)月）后發(fā)現(xiàn)，45.5%的兒童RODCM 達(dá) 到LVRR標(biāo)準(zhǔn)，LVEF及LVEDD均恢復(fù)正常。分析本研究LVRR發(fā)生率高的原因可能為：入選對(duì)象為心衰病史≤6個(gè)月的患兒，且均予以規(guī)范藥物治療并長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，同時(shí)采用BSA標(biāo)準(zhǔn)化后的Z值進(jìn)行心臟結(jié)構(gòu)的評(píng)估及設(shè)定LVRR標(biāo)準(zhǔn)，盡量消除了研究對(duì)象在年齡、體型、生長(zhǎng)規(guī)律等方面的混雜因素。23.6%患兒在診斷后2年內(nèi)達(dá)到LVRR標(biāo)準(zhǔn)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[1,12]。

目前對(duì)兒童心肌病的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)尚存爭(zhēng)議。1995年WHO/ISFC心肌病分類(lèi)中將EFE列為未分類(lèi)心肌病，2006 年AHA 提及EFE 是嬰兒和兒童時(shí)期的DCM，2008年ESC制定的心肌病分類(lèi)中未提到EFE的分類(lèi)[2]?！秾?shí)用小兒心臟病學(xué)》認(rèn)為原發(fā)性EFE是嬰兒DCM的一種[3]。2019年AHA“兒童心肌病的分類(lèi)和診斷科學(xué)聲明”中仍未提到EFE 的確切分類(lèi)，但認(rèn)為應(yīng)首先采用心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能的變化作為頂級(jí)分類(lèi)依據(jù)[1]。本研究所納入的EFE 患兒均表現(xiàn)為心室擴(kuò)張伴收縮功能降低，故將其納入DCM范疇。

本組EFE患兒基線(xiàn)左室心內(nèi)膜厚度為（2.6± 0.7）mm，均伴有心內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，隨訪(fǎng)時(shí)28例患兒心內(nèi)膜厚度恢復(fù)正常，14 例患兒未見(jiàn)心內(nèi)膜回聲增強(qiáng)。EFE患兒治療上除加用糖皮質(zhì)激素及IVIG外，其余治療同DCM患兒，均以ACEI、β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。本組EFE 患兒LVRR 發(fā)生率（50.0%）高于DCM 患兒（30.8%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。但EFE患兒的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于DCM患兒，多數(shù)學(xué)者亦認(rèn)為EFE 長(zhǎng)期預(yù)后優(yōu)于DCM[2]。EFE 病因尚不明確，目前認(rèn)為大多數(shù)病例與宮內(nèi)病毒感染有關(guān)，機(jī)制為病毒直接持續(xù)損傷和病毒誘發(fā)的自身免疫介導(dǎo)的心肌組織損傷，并認(rèn)為使 用免疫抑制劑治療EFE有效[13]。本研究EFE 病例均加用糖皮質(zhì)激素中長(zhǎng)程療法，病情穩(wěn)定后小劑量長(zhǎng)期維持，1/2 的EFE 患兒同時(shí)使用IVIG 抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)EFE預(yù)后改善有益。相關(guān)研究回顧分析32 篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)，DCM 發(fā)病年齡越小預(yù)后越好[14]。本研究EFE患兒中位發(fā)病年齡為5個(gè)月（范圍23天～3 歲），明顯小于DCM 患兒的6 歲9 個(gè)月（范圍2 個(gè)月～11歲7個(gè)月），這可能與EFE長(zhǎng)期預(yù)后較好有關(guān)。

基于741例兒童特發(fā)性DCM研究發(fā)現(xiàn)，LVEDD-Z、左心室收縮末期內(nèi)徑Z 值（LVESD-Z）、LVFS-Z 均與特發(fā)性DCM 患兒超聲心動(dòng)圖恢復(fù)正常相關(guān)，其中基線(xiàn)LVEDD-Z 低是特發(fā)性DCM 患兒超聲心動(dòng)圖恢復(fù)正常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]。另一項(xiàng)納入175 例兒童DCM的研究發(fā)現(xiàn)，LVFS-Z是DCM患兒恢復(fù)正常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。理論上講，基線(xiàn)LVEDD-Z越低、LVEF或LVFS越高，提示左心室重構(gòu)程度越低，LVRR的可能性越大[4]。但本研究顯示，達(dá)到與未達(dá)到LVRR 標(biāo)準(zhǔn)的患兒相比，基線(xiàn)LVEDD-Z、LVESD-Z、LVEF-Z、LVFS-Z 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究對(duì)象為心衰癥狀病史≤6 個(gè)月的患兒，左室增大部分與心衰有關(guān)，也可能與樣本量不夠大有關(guān)。臨床中LVEDD及LVEF仍是反映DCM患兒預(yù)后的重要指標(biāo)。

本研究單因素分析提示，PAH、中重度三尖瓣反流與LVRR相關(guān)，多因素分析顯示無(wú)中重度三尖瓣反流是RODCM 患兒發(fā)生LVRR 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。PAH及中重度三尖瓣反流均提示右心系統(tǒng)負(fù)荷增加。三尖瓣反流通常是由于右心室擴(kuò)張后三尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張和乳頭肌移位導(dǎo)致[15]，而在DCM 患兒中，右心室擴(kuò)張是因左心室壓力及容量超負(fù)荷傳遞導(dǎo)致，中重度三尖瓣反流間接提示左心室功能障礙程度重，故LVRR的可 能性小。文獻(xiàn)報(bào)道，中重度二、三尖瓣或肺動(dòng)脈瓣反流與兒童DCM患兒死亡相關(guān)，但未提及與LVRR的關(guān)系[14,16]。成人研究報(bào)道，三尖瓣反流患者手術(shù)治療后可發(fā)生右心室逆重構(gòu)，少數(shù)患者可發(fā)生LVRR，強(qiáng)調(diào)了三尖瓣閉合對(duì)心臟逆重構(gòu)病理生理過(guò)程的有益影響[15,17]。在DCM 患兒中右心衰、繼發(fā)性瓣膜改變應(yīng)得到重視。

本研究單因素分析還顯示，血清白蛋白與LVRR相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)低白蛋白提示心衰患兒預(yù)后差，是心衰患兒死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。心衰患兒的低白 蛋白狀態(tài)可能與容量超負(fù)荷引起血液稀釋、右心衰 致肝臟淤血、慢性炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良和惡病質(zhì)有關(guān)，而白蛋白對(duì)維持膠體滲透壓和微血管完整性有重要作用[19]。低白蛋白可導(dǎo)致血管內(nèi)膠體滲透壓降低而促進(jìn)水鈉潴留、加重循環(huán)充血及心臟負(fù)荷，不利于LVRR，臨床中需密切監(jiān)測(cè)血清白蛋白水平。PAH、三尖瓣反流、低白蛋白均與右心衰相關(guān)，DCM患兒主要發(fā)生左心結(jié)構(gòu)功能改變，但不能忽視右心系統(tǒng)改變伴有右心室功能不全的患兒可加重疾病的嚴(yán)重程度[8]。

本研究表明，近1/2 兒童RODCM 經(jīng)藥物治療后可發(fā)生LVRR，表現(xiàn)為L(zhǎng)VEDD 及LVEF 均恢復(fù)正常。PAH、中重度三尖瓣反流、血清白蛋白水平與RODCM 患兒LVRR 相關(guān)，其中無(wú)中重度三尖瓣反流是RODCM 患兒發(fā)生LVRR 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。發(fā)生LVRR 患兒長(zhǎng)期預(yù)后明顯優(yōu)于未發(fā)生LVRR 者。本研究的局限性在于研究對(duì)象來(lái)自單中心、樣本量不夠大、隨訪(fǎng)時(shí)間不夠長(zhǎng)，尚需要多中心、大數(shù)據(jù)、長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)研究進(jìn)一步證實(shí)。