鄭安潔 郝麗紅 石武娟 李 征

天津市兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科（天津 300074）

脊髓性肌萎縮伴呼吸窘迫1 型（spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1，SMARD1）是一種罕見的嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳神經(jīng)肌肉疾病?；純憾鄬m內(nèi)生長(zhǎng)受限，嬰兒期發(fā)病，以四肢肌力低下，下肢比上肢重，遠(yuǎn)端比近端重，以及生后6 周至6 月齡突然出現(xiàn)膈肌麻痹并呼吸窘迫、呼吸衰竭為主要表現(xiàn)[1]。SMARD1名稱、臨床表現(xiàn)與脊肌萎縮癥有相似點(diǎn)，但發(fā)病基因、機(jī)制及臨床表現(xiàn)有明顯區(qū)別，臨床上對(duì)SMARD1認(rèn)識(shí)不足，極易漏診、誤診?，F(xiàn)報(bào)告分析1例SMARD1患兒的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理及基因檢測(cè)結(jié)果，以提高對(duì)SMARD 1 的認(rèn)知，爭(zhēng)取早期識(shí)別，在已知存在患病風(fēng)險(xiǎn)的情況下對(duì)患兒父母做好遺傳學(xué)指導(dǎo)和產(chǎn)前篩查。

1 臨床資料

患兒，男，33日齡，因生后哭聲弱，加重伴吃奶差2天于新生兒內(nèi)科住院治療?；純合礕2P2，因母扁平骨盆，胎兒生長(zhǎng)受限38+5周行剖宮產(chǎn)?；純撼錾w質(zhì)量2 040 g，無窒息史，生后即哭，哭聲弱，Apgar評(píng)分不詳。生后因新生兒吸入性肺炎于當(dāng)?shù)刈≡褐委?周好轉(zhuǎn)出院?；純荷蠡旌衔桂B(yǎng)，吸吮力欠佳，吃奶時(shí)間長(zhǎng)（約30 min），兩次吃奶間隔延長(zhǎng)（約5～6小時(shí)），每次吃奶量無明顯下降，吃奶時(shí)偶有呼吸急促、喉中痰鳴、面部微紺，吃奶后自行緩解。發(fā)病以來精神弱，睡眠時(shí)間增多（21～22 h/d）?；純耗赣H妹妹的兒子因先天性膽道閉鎖于8 月齡死亡。入院體格檢查：體質(zhì)量2 650 g，肛溫36.7 ℃，呼吸52次/min，脈搏142次/min，收縮壓、舒張壓（SBP/DBP）75/38 mmHg，TcSO298%，神清，精神弱，哭聲低弱，呼吸稍促，三凹征（-），無發(fā)紺，前囟平軟，張力不高，頸軟；雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心音有力，心律齊，心率142次/min，心 前區(qū)未聞及明顯雜音；腹軟，未見腸型，腸鳴音存在，肝臟肋下1 cm，質(zhì)軟邊銳；臍部未見滲出；睪丸已降至陰囊；四肢自發(fā)活動(dòng)少，肌力正常，肌張力未見明顯下降，雙跟膝腱反射（+），雙側(cè)跖反射屈性，擁抱反射（±），吸吮反射（±），握持反 射 （+），覓食反射（+），四肢皮膚稍蒼白，略發(fā)花，末梢溫，脈搏有力，前臂內(nèi)側(cè)毛細(xì)血管再充盈時(shí)間2 秒。實(shí)驗(yàn)室檢查：血糖5.52 mmol/L；血常規(guī)白細(xì)胞15.78×109/L，中性粒細(xì)胞32.6%，淋巴細(xì)胞51.4%，單核細(xì)胞10.5%，血紅蛋白146 g/L，血小板190×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）＜2.5 mg/L；血?dú)夥治?、電解質(zhì)、腎功能未見異常；谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶89～209 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 135～232 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 78～383 U/L；肌酸激酶 527 U/L，肌酸激酶同工酶 42 U/L；促甲狀腺激素 15.064 mIU/L；血氨、血尿代謝病篩查未見異常。腰椎穿刺腦脊液檢查無異常。胸腹聯(lián)合攝片：雙肺紋理重，心膈無著變，腹部未見明顯異常。心電圖、超聲心動(dòng)圖、腹B超檢查未見異常。

入院后予鼻飼喂養(yǎng)、呼吸道管理、抗感染，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，加用優(yōu)甲樂及對(duì)癥支持治療，住院3天間斷出現(xiàn)呼吸喘促、吸氣性喉鳴、三凹征（+）伴心率增快、發(fā)紺、血氧飽和度下降，予頭罩吸氧、側(cè)臥位好轉(zhuǎn)，多于鼻飼奶后1小時(shí)左右出現(xiàn)，住院5天行喉CT平掃未見異常，肺CT平掃提示雙肺散在小片狀炎性實(shí)變；雙側(cè)胸膜增厚，喉、肺CT三維重建未見異常；神經(jīng)電生理（住院3天）第一次檢查四肢肌電圖未見異常。

住院第9 天，患兒出現(xiàn)呼吸衰竭，血?dú)夥治鰌H值7.138，PCO2＞110 mmHg，PO257.3 mmHg，SO289.2%，予氣管插管、呼吸機(jī)使用下仍間斷出現(xiàn)自主呼吸喘促、三凹征（+）伴發(fā)紺、血氧飽和度下降，發(fā)作當(dāng)時(shí)心率170～180 次/min，右肺呼吸音消失，調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)或吸痰，尤以改變體位為左側(cè)斜臥位時(shí)能很快緩解癥狀。氣管插管后床旁胸片示右側(cè)膈膨升及炎性實(shí)變（圖1）?；純喊l(fā)作性呼吸困難伴吸氣性喉鳴，不除外氣管或支氣管軟化，但因家屬拒絕，未行纖維支氣管鏡檢查證實(shí)。

圖1 患兒第2 次胸片

經(jīng)家屬知情同意完善染色體核型分析：46，XY，正常。送天津金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行復(fù)雜疾病基因檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)IGHMBP 2基因兩個(gè)雜合的致病變異，母親來源無義突變c.1813 C＞T，父親來源缺失突變c.905_912+84del。

住院第19天，第二次神經(jīng)電生理檢查神經(jīng)電圖示雙上肢正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度復(fù)合肌肉動(dòng)作電位缺失，雙下肢脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度遠(yuǎn)端復(fù)合肌肉動(dòng)作電位可引出，其潛期延長(zhǎng)、波幅降低，近端復(fù)合肌肉動(dòng)作電位缺失，提示傳導(dǎo)阻滯，雙下肢股神經(jīng)潛伏時(shí)檢測(cè)大致正常；雙上肢正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及雙下肢脛后神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度缺失；肌電圖：所檢肌運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限、振幅及募集反應(yīng)正常，未見自發(fā)電位；提示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害。腦干電測(cè)聽示雙耳Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波可引出，左側(cè)各波潛期輕度延長(zhǎng)，各間期正常，左耳聽力輕度下降；右側(cè)各波潛期及間期正常，右耳聽力正常；提示左側(cè)外周段輕度異常，左耳聽力輕度下降。

住院20 天，家屬放棄治療，拔管出院，出院后數(shù)小時(shí)患兒死亡。

2 討論

SMARD 1 是一種罕見的致命性疾病，位于常染色體11q13.3的IGHMBP2基因發(fā)生變異，主要累及脊髓前角α 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，在生后6 周至6 月齡內(nèi)因膈肌 麻痹發(fā)生呼吸衰竭和引起嚴(yán)重的嬰兒軸突神經(jīng)病變[2]?；驒z測(cè)結(jié)合臨床表現(xiàn)可診斷SMARD1。

IGHMBP 2編碼的DNA/RNA 螺旋酶包含一個(gè)DNA 螺旋酶結(jié)構(gòu)域（氨基酸19-641），一個(gè)單鏈核酸結(jié)合的R3H基序（氨基酸726-784），以及一個(gè)鋅指區(qū)（氨基酸897-940）[2]。該螺旋酶催化雙鏈DNA解旋，參與RNA合成，在細(xì)胞核中參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄及tRNA的加工[3]。研究發(fā)現(xiàn)IGHMBP2的突變分布在除R3H基序外的整個(gè)蛋白質(zhì)中，并且主要位于螺旋酶結(jié)構(gòu)域[2]，以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎嘤袃?nèi)含子倒位、大片段缺失[1]。

本例患兒以膈肌麻痹、呼吸衰竭為表現(xiàn)，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)2 個(gè)雜合的致病變異，無義突變c.1813 C＞T為母親來源，IGHMBP 211 q 13.3 NM_002180.2 Exon13 c.1813C＞T p.（Arg605*），該變異為無義突變（預(yù)計(jì)會(huì)使所編碼的蛋白質(zhì)第605 位氨基酸由Arg變?yōu)榻K止密碼子，并使得蛋白質(zhì)翻譯提前終止）。該變異預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能。有文獻(xiàn)報(bào)道在脊肌萎縮癥伴呼吸窘迫1 型患者中檢測(cè)到該變異[4]；ESP 6500 siv 2_ALL、千人基因組（1000 g 2015 aug_ALL）和dbSNP 147 數(shù)據(jù)庫均未見收錄。缺失變異c.905_912+84 del 為父親來源，IGHMBP 211 q 13.3 NM_002180.2 Exon 6 c.905_912+84 del p.（Gln 302 fs），該變異為內(nèi)含子與外顯子交界處的缺失變異（預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自第302 位氨基酸Gln 開始發(fā)生移碼，并導(dǎo)致翻譯提前終止）。該變異預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能。HGMD 數(shù)據(jù)庫未見文獻(xiàn)報(bào)道該變異；ESP 6500 siv 2_ALL、千人基因組 （1000g2015aug_ALL）和dbSNP147數(shù)據(jù)庫均未見收錄。

SMARD1發(fā)病主要影響脊髓前角α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，其周圍神經(jīng)病理表現(xiàn)為軸突變性，肌電圖顯示廣泛神經(jīng)源性損傷，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)多數(shù)被保留[5]。本例患兒自發(fā)病至死亡肌力及肌張力無明顯下降，第1 次四肢肌電圖檢測(cè)未見異常，第2 次神經(jīng)電生理檢查以多發(fā)性周圍神經(jīng)損害為表現(xiàn)，脊髓前角未見病變，周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)均受到累及，且上肢重于下肢，與既往所述不完全一致。有報(bào)告1例合并甲狀腺功能減退、先天性心臟病和小頭畸形的SMARD1患兒，其神經(jīng)傳導(dǎo)研究提示感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均受累及[6]。本例患兒除表現(xiàn)感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷，同樣有甲狀腺功能異常。近年發(fā)現(xiàn)，IGHMBP 2也是2 型Charcot-Marie-Tooth?。–MT 2）的致病基因。CMT 2 的周圍神經(jīng)病理也表現(xiàn)為軸突變性，纖維末梢和淋巴母細(xì)胞研究表明，CMT2的IGHMBP2蛋白水平高于SMARD1，提示臨床表型和蛋白水平之間存在關(guān)系[7]。研究發(fā)現(xiàn)，408例疑似CMT病或其他遺傳性外周神經(jīng)病（IPNs）患者中發(fā)現(xiàn)4 例IGHMBP 2純合或復(fù)合雜合變異者，其中3 例表現(xiàn)為兒童軸突主導(dǎo)的感覺運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病，而另1 例被診斷為SMARD 1，表現(xiàn)為低出生體質(zhì)量，哭聲微弱，自發(fā)活動(dòng)減少，生后4個(gè)月出現(xiàn)呼吸窘迫。目前，沒有證據(jù)表明SMARD 1 或CMT 2 患者在遺傳水平上是可區(qū)分的，而蛋白質(zhì)水平的變異與臨床嚴(yán)重程度之間的負(fù)相關(guān)仍存在爭(zhēng)議[2]。同時(shí)，本例患兒還表現(xiàn)有肝功能損害、心肌酶異常，呼吸困難發(fā)作時(shí)心率加快，可能影響自主神經(jīng)功能，亦不除外氣管支氣管 軟化癥。說明SMARD 1 臨床表型存在較大的差異性。此外，本例患兒發(fā)作時(shí)與進(jìn)食、體位的關(guān)系及查體一側(cè)呼吸音消失等特點(diǎn)，也需臨床仔細(xì)觀察及進(jìn)一步思考。

基因變異的多態(tài)性使得疾病臨床表型及嚴(yán)重程度不一，疾病診斷在臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上結(jié)合基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，在精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)的同時(shí)可提高對(duì)疾病的認(rèn)知，基因檢測(cè)做為診斷的一個(gè)輔助手段需合理應(yīng)用。