胡笑月 華 穎 王艷萍 井 淼 王健彪

無(wú)錫市兒童醫(yī)院（江蘇無(wú)錫 214023）

癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作（epilepsy with myoclonic atonic seizure，EMAS）占所有兒童期癲癇發(fā)作的1%～2%，由Doose等[1]在1970年首次提出，故舊稱為Doose綜合征。EMAS通常發(fā)病于患兒7 個(gè)月至6 歲之間，發(fā)作類型多樣，包括肌陣攣、失張力、不典型失神等，大多數(shù)患兒在發(fā)作后可出現(xiàn)發(fā)育停滯或倒退[2]。遺傳因素在EMAS的發(fā)生中起著重要作用，EMAS可由SCN1A、CHD2、SLC6A1和SYNGAP1等基因變異所致[3]?，F(xiàn)報(bào)告1例由CACNA1H基因變異導(dǎo)致的EMAS患兒的臨床資料。

1 臨床資料

患兒，男，3 歲2 個(gè)月。因反復(fù)點(diǎn)頭發(fā)作半月余就診于無(wú)錫市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患兒發(fā)作表現(xiàn)為點(diǎn)一下頭，伴有手中物體掉落，非成串發(fā)作，每日均有數(shù)十次，同時(shí)偶有行走時(shí)站立不穩(wěn)倒地，持續(xù)1～2秒緩解，有時(shí)也會(huì)突然愣神，持續(xù)數(shù)秒，但呼之能應(yīng)。上述發(fā)作每天均出現(xiàn)，但以點(diǎn)頭樣發(fā)作為主?；純合礕1P1，足月順產(chǎn)，母孕期無(wú)特殊；患兒出生時(shí)有缺氧、窒息，吸氧后即緩解，否認(rèn)搶救史?；純?月齡抬頭，6～7月齡獨(dú)坐，14月齡獨(dú)走。1歲、1歲半及1 歲11 月齡時(shí)各有1 次熱性驚厥病史，第3 次熱性驚厥為1日內(nèi)發(fā)作3次，當(dāng)時(shí)視頻腦電圖無(wú)明顯異常?；純河诘? 次熱性驚厥后逐漸出現(xiàn)全面發(fā)育遲緩、現(xiàn)獨(dú)走不穩(wěn)和語(yǔ)言落后?；純焊改阁w健，非近親結(jié)婚，家族中無(wú)癲癇及熱性驚厥病史。體格檢查：神志清，無(wú)特殊面容，步態(tài)稍不穩(wěn)，交流稍差，全身皮膚無(wú)咖啡牛奶斑、脫色斑，四肢肌力V級(jí)、肌張力無(wú)異常，膝反射存在，雙側(cè)巴氏征陰性。視頻腦電圖監(jiān)測(cè)到清醒期數(shù)次發(fā)作，臨床表現(xiàn)為點(diǎn)頭或全身抖動(dòng)一下，同期EEG表現(xiàn)為雙側(cè)前頭部為主廣泛性高波幅棘慢波陣發(fā)，同期三角肌EMG表現(xiàn)為肌電靜息左側(cè)400 ms，右側(cè)1s（圖1）。2歲1個(gè)月采用0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育篩查評(píng)定：大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)相當(dāng)于21 月齡，適應(yīng)能力相當(dāng)于18.9月齡，語(yǔ)言相當(dāng)于16.5月齡，社交行為相當(dāng)于18月齡。頭顱磁共振成像（MRI）未見(jiàn)明顯異常。血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常。

圖1 患兒視頻腦電圖

為明確患兒癲癇及發(fā)育落后的病因，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患兒父母知情同意，采集患兒及父母靜脈血各2 mL，送北京凱昂醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全外顯子測(cè)序。結(jié)果提示，患兒CACNA 1 H基因（NM_021098）存在雜合錯(cuò)義變異：c.3633 G＞A（p.R 1215 H）。經(jīng)Sanger 測(cè)序驗(yàn)證，父母未檢出該變 異，提示為新生變異，見(jiàn)圖2。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)新版指南對(duì)變異進(jìn)行分析，為新生變 異（PS2），該變異在正常對(duì)照人群數(shù)據(jù)庫(kù)（ESP，千人數(shù)據(jù)庫(kù)，ExAC等數(shù)據(jù)庫(kù)）中均未發(fā)現(xiàn)（PM2），該變異位點(diǎn)保守性預(yù)測(cè)為保守區(qū)域（PP3），評(píng)級(jí)為可能致病性。

圖2 患兒及其父母 CACNA1H 基因 Sanger 測(cè)序圖

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷為EMAS。予丙戊酸鈉（VPA）加量至7.5 ml bid(40 mg/kg)治療后發(fā)作次數(shù)稍有減少，但每天仍有十余次發(fā)作；后加用氯硝西泮（CZP）0.33mg qn(0.022mg/kg)治療，患兒出現(xiàn)醉酒樣步態(tài)而停用；更換托吡酯（TPM）逐步加量至25 mg bid(3.1 mg/kg)后發(fā)作減少，但患兒出現(xiàn)閉汗、低熱，故停用托吡酯。后又服用左乙拉西坦（LEV），劑量從10mg/kg加至50mg/kg發(fā)作仍未改善。后加用拉莫三嗪（LTG）2.5mg qn治療，3月余后漸加至25mg bid(3mg/kg)，患兒發(fā)作顯著減少，語(yǔ)言發(fā)育改善明顯。隨訪至3歲5個(gè)月，患兒已有3個(gè)月無(wú)發(fā)作，繼續(xù)口服VPA+LTG治療。

2 討論

CACNA 1 H基因編碼T 型鈣通道，即低電壓激活鈣通道CaV 3.2 的α 1 H 亞單位。T 型鈣通道對(duì)丘腦 皮層網(wǎng)絡(luò)很重要，在丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)中有助于產(chǎn)生動(dòng)作電位爆發(fā)和網(wǎng)絡(luò)振蕩。不少CACNA 1 H基因變異的功能試驗(yàn)證實(shí)其會(huì)引起鈣離子通道的“功能增強(qiáng)”效應(yīng)，從而改變丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)的放電和基因表達(dá)，增加患者的癲癇易感性[4-6]。CACNA 1 H基因變異已在 不同類型癲癇患者中報(bào)道，包括熱性驚厥附加癥、青少年肌陣攣癲癇、顳葉癲癇、兒童和青少年失神癲癇[5,7]，但在EMAS 患者中尚未見(jiàn)報(bào)道?，F(xiàn)已有報(bào)道攜帶CACNA1H基因變異的患者可以出現(xiàn)肌陣攣、失張力、失神等癲癇發(fā)作類型[8]。

既往關(guān)于EMAS 的遺傳學(xué)研究顯示，不同致病基因會(huì)對(duì)應(yīng)不同的臨床表型與治療效果[3]。如鈉離子通道相關(guān)基因SCN1A、SCN1B以及SCN2A等，攜帶這些基因變異的患者可來(lái)自遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥（genetic epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）的家系，故常以熱性驚厥起病。攜帶SLC2A1基因變異者可有陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的表型或家族史，因SLC2A1基因變異會(huì)影響葡萄糖通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，故生酮飲食治療有效。攜帶CHD 2基因變異者表型可以演變?yōu)長(zhǎng)ennox-Gastaut綜合征，多數(shù)發(fā)作有光敏感的特點(diǎn)。SLC6A1變異患者失神發(fā)作及失張力發(fā)作更常見(jiàn)，起病前可以有不同程度的發(fā)育遲緩，同時(shí)也較常出現(xiàn)精神行為異常，包括自閉癥表現(xiàn)、手刻板動(dòng)作及注意缺陷多動(dòng)障礙，丙戊酸及生酮飲食治療有效[8-9]。

本例CACNA 1 H基因變異患兒以肌陣攣、失張力發(fā)作為主，也有失神發(fā)作。開(kāi)始時(shí)以熱性驚厥起病。值得注意的是，T 型鈣通道也在與熱性癲癇相關(guān)的腦 結(jié)構(gòu)中顯著表達(dá)，包括海馬[5]。本例患兒的臨床表現(xiàn)也進(jìn)一步證實(shí)除鈉離子通道基因及鉀離子通道基 因變異可以有熱性驚厥樣的表現(xiàn)外[10]，鈣離子通道基因變異也可以有熱敏感的特征?；純涸诩￡嚁仭⑹埩Πl(fā)作前有輕微的全面性發(fā)育落后，發(fā)作控制后 語(yǔ)言發(fā)育顯著改善。本例患兒拉莫三嗪治療有效。既往也有研究表明CACNA1H基因變異的失神癲癇患兒 采用拉莫三嗪治療療效顯著[11]。拉莫三嗪可以阻斷T 型鈣通道，作用強(qiáng)于丙戊酸[12]，且CACNA 1 H基因變異常表現(xiàn)為功能增強(qiáng)，這一機(jī)制很可能是拉莫三嗪對(duì)CACNA1H變異的患者治療有效的原因。

通過(guò)對(duì)本例CACNA1H基因變異引起的EMAS患兒的臨床特征和基因分析，進(jìn)一步擴(kuò)展了EMAS的基因型，揭示了新的基因型-表型間的關(guān)聯(lián)。