鐘 憶 束曉梅
遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科(貴州遵義 563003)
早發(fā)性癲癇腦病是指新生兒期或嬰兒早期出現(xiàn)的持續(xù)性癇性發(fā)作伴異常腦電活動,導致認知、運動全面發(fā)育落后,并可伴有孤獨癥譜系障礙等災難性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。已證明細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase-like 5,CDKL5)基因是早發(fā)性癲癇腦病2型的致病基因。國內外關于CDKL5基因相關的早發(fā)性癲癇腦病以女性患者報道為多,男性極少。本文回顧分析1 例診斷明確的CDKL 5基因新生變 異相關的早發(fā)性癲癇腦病男性患兒的臨床及基因變異特點。
患兒,男,出生41天時因反復抽搐10余天于貴州省遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科門診就診。患兒自生后30天起無明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作,表現(xiàn)為雙目凝視,全身強直伴或不伴陣攣,持續(xù)數(shù)10秒,每日4、5次,痙攣發(fā)作,覺醒后成串點頭及雙上肢上抬。追問病史,1個月時出現(xiàn)四肢不自主運動,清醒期明顯,入睡消失。患兒系G1P1,圍生期無異常,家族史無特殊。體格檢查:頭圍35 cm,神清,精神差,面容無特殊,皮膚未見異常,心肺腹無異常,可見口部自動癥,四肢徐動不停,四肢肌張力低,雙側膝反射亢進,病理征(-)。實驗室檢查:血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、血和尿代謝物檢查等均無異常。腦干聽覺誘發(fā)電位無異常。染色體核型46 XY。頭顱核磁共振成像(MRI)未見異常。視頻腦電圖可見醒睡各期多量多灶性棘波、尖波、尖慢波散發(fā)或簇發(fā),中央頂區(qū)為著,捕捉到9次痙攣發(fā)作,12次局部肌陣攣發(fā)作。
患兒先后予丙戊酸鈉、托吡酯、氯硝安定、皮質激素等治療,發(fā)作未控制,且逐漸演變?yōu)殡y以控制的痙攣性發(fā)作,合并清醒期四肢不自主徐動,激動時明顯(2歲時好轉)。伴有運動、語言及認知發(fā)育極度落后,2歲半仍沒有語言發(fā)育及運動發(fā)育,不能抬頭、不會注視、不認識人、逗笑不能、不會發(fā)音、不會獨坐。
為明確診斷,經(jīng)醫(yī)院倫理審核及家長知情同意后,采集患兒及其父母外周血,應用疾病基因靶向二代測序技術行癲癇基因檢測。采用北京康旭醫(yī)學檢驗所設計的基因測序包,建立文庫并對全部癲癇相關基因的編碼區(qū),包括外顯子及外顯子與內含子交界區(qū)進行測序。結果顯示,患兒CDKL5基因發(fā)生c.416A>G變異,該變異導致第139 號谷氨酸(Glu)變?yōu)楦拾彼幔℅ly)(p.Glu139Gly),為錯義變異。Sanger測序驗證示其父母CDKL 5基因均未發(fā)現(xiàn)上述變異,為新生變異(圖1)。此變異尚未見文獻報道,不屬于多態(tài)性變化,在1000 Genomes、dbSNP、gnomAD_genome、ExAC 和esp 6500 數(shù)據(jù)庫中亦沒有發(fā)現(xiàn)。應用SIFT、Polyphen2、MutationTaster 3種軟件進行預測,結果均為有害,該變異可改變蛋白質特性,影響蛋白質功能,為致病性變異。
圖1 CDKL5 基因檢測結果
CDKL 5基因變異相關的早發(fā)性癲癇腦病是一種X連鎖顯性遺傳病,其核心癥狀為新生兒期或者嬰兒期出現(xiàn)癲癇,伴有嚴重的精神發(fā)育遲滯。CDKL5基因定位于X 染色體,2003 年首次證明與早發(fā)驚厥相關,目前報道已有超過100 種CDKL 5基因變異。CDKL 5基因變異涵蓋的表型譜廣泛,包括Hanefeld型不典型Rett 綜合征、X-連鎖嬰兒痙攣癥、孤獨癥譜系障礙及非特異性早發(fā)癲癇腦病,目前統(tǒng)稱為CDKL 5基因相關疾病 (CDKL5-related disorders)。本例患兒為非特異性早發(fā)癲癇腦病。
CDKL 5基因變異相關的早發(fā)性癲癇腦病的患病率存在顯著的性別差異,女性為男性的12倍[1]。國內外相關報道主要為女性,男性極少,國內僅6例男性報道[2-5]。男女患病率的差異可能是CDKL5基因變異對男性胚胎產(chǎn)生致命性損害所致[6]。此外,男性患兒的表型更嚴重[7-9],癲癇發(fā)作頻率更高,最后幾乎都發(fā)展為難治性癲癇,并伴有嚴重的精神運動發(fā)育遲滯,部分在嬰幼兒期夭折。女性患兒臨床表型較輕可能是X染色體隨機失活所致,女性患兒的另一條野生型X染色體能夠起到一定的代償作用,部分女性患兒的癲癇可得到控制,能夠獨坐、獨走,手保留部分簡單功能。
本例男嬰30天時出現(xiàn)強直、痙攣、肌陣攣等多種形式癲癇發(fā)作,多種抗癲癇藥物控制不良,后演變?yōu)殡y以控制的痙攣性發(fā)作,伴有運動、語言及認知發(fā)育極度落后,至今2 歲半語言發(fā)育及大運動發(fā)育明顯落后。本例患兒另一個突出表現(xiàn)為清醒時的四肢不自主徐動。有報道,本病患兒可表現(xiàn)有口部自動癥及類似于Rett綜合征的手刻板運動,未見以手足徐動癥為突 出表現(xiàn)的報道,是否與該位點變異相關尚需進一步研究。
據(jù)報道,本病臨床表型的嚴重度與基因變異所在位點有關,CDKL5基因編碼1 071個氨基酸(21個外顯子),N 端編碼具有激酶活性的磷酸化蛋白,C 端對CDKL 5的表達主要起負反饋調節(jié)作用[10-11]。有研究者將CDKL5基因變異分成a、b、c、d 4組,a、b組變異位于N 端激酶活性區(qū)域,影響蛋白激酶活性,表型較為嚴重;c、d組變異位于C端,可保留部分蛋白激酶活性,表型較輕,大運動、語言功能都較a、b組好[12]。本例患兒第416號氨基酸錯義突變,為b組,變異位點位于激酶活性區(qū)域,故表型嚴重。
綜上,本例男性患兒CDKL 5基因c.416 A>G 突變具有嚴重的致病性,可引起早發(fā)性癲癇腦病,最終發(fā)展為難治性癲癇伴嚴重的智力遲鈍和運動語言發(fā)育障礙,臨床還可表現(xiàn)為手足徐動。