張 桐 湯繼宏 李 巖 張兵兵

1.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇蘇州 215025）； 2.徐州兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇徐州 221006）

癲癇是兒童神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一，約2/3的癲癇患兒經(jīng)過抗癲癇藥物治療預(yù)后較好，可獲得長期的發(fā)作緩解，其中部分患兒可完全停藥，并長期無發(fā)作，但仍有大約30%的癲癇患兒發(fā)作不能完全控制，而且對患兒的語言能力、運動能力、認(rèn)知能力、記憶力、生活、社會心理及生長發(fā)育等造成不良影響[1]。癲癇性腦病是一組疾病的總稱，其共同特征表現(xiàn)為慢性腦神經(jīng)功能減退，而造成這種功能減退的病因中，癲癇的臨床發(fā)作或癲癇性電發(fā)作占主導(dǎo)地位?？拱d癇藥物仍然是癲癇最常用且主要的治療手段，但由于癲癇性腦病多為藥物難治性癲癇，需要采用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）通過間歇性的微弱脈沖電刺激迷走神經(jīng)達(dá)到治療癲癇的目的。VNS 治療兒童癲癇綜合征的文獻(xiàn)報道不多，長期隨訪研究報道也少見[2]，尤其是VNS對癲癇 性腦病患兒認(rèn)知功能影響的研究，國內(nèi)尚未見報道。本研究通過分析癲癇性腦病患兒接受VNS 治療 后1～2 年的隨訪數(shù)據(jù)，了解VNS 對癲癇性腦病患兒的語言能力、運動能力、注意力以及認(rèn)知能力等的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016 年10 月—2018 年8月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院完成迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療的18 例難治性癲癇患兒的臨床資料，其中15例（83.33%）為癲癇性腦病，1 例為癥狀性癲癇（左側(cè)顳葉病灶），2 例為藥物難治性額葉癲癇（精神運動發(fā)育尚正常）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征或Doose綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,5]；②耐受VNS治療至少12個月；③除癲癇性腦病外，無其他疾?。虎苊吭缕骄? 次的癲癇發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①家長不能完成癲癇日記的準(zhǔn)確記錄；②不能配合并完成隨訪相關(guān)的檢查；③VNS治療后又使用生酮飲食、癲癇外科切除術(shù)等其他干預(yù)治療；④代謝病篩查或基因檢測確診為遺傳代謝病，進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如甲基丙二酸血癥、葡萄糖轉(zhuǎn)運體1缺乏綜合征、吡哆醇依賴性癲癇等。

患兒隨訪至12個月時，按照癲癇發(fā)作頻率變化程度分為癲癇發(fā)作頻率減少＞50%組和癲癇發(fā)作率減少≤50%組。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前基線信息采集 根據(jù)VNS植入術(shù)的住院資料獲得患兒一般情況，包括姓名、性別、年齡、起病年齡、VNS植入年齡、個人史、既往史；術(shù)前癲癇發(fā)作情況，使用能力評價量表評估語言能力、運動能力、注意力、認(rèn)知能力等；既往藥物使用情況及目前服用藥物名稱、劑量、不良反應(yīng)等；視頻腦電圖結(jié)果；頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果。

1.2.2 VNS 刺激器植入位置一般選擇在左側(cè)胸部 皮下，通過刺激電極纏繞左頸部迷走神經(jīng)主干，導(dǎo)線經(jīng)皮下連接VNS 刺激器。VNS植入術(shù)后3～4周開機，起始參數(shù)電流0.25 mA，脈寬 250 uS，頻率30 Hz，占空比30S/5min；磁鐵模式電流高0.25 mA，脈寬500 uS，頻率60 Hz。每2周加電流0.25 mA，達(dá)到目標(biāo)電流量1.5 mA均能良好耐受，之后根據(jù)情況調(diào)整脈寬及占空比。有2例發(fā)作頻繁的患兒占空比調(diào)整為30 s/3min，其他患兒占空比30 s/5min不變。

1.2.3 癲癇性腦病患兒能力評價 采用文獻(xiàn)[2]中的能力評價量表（5分制）對患兒的語言能力、運動能力、注意力以及認(rèn)知能力進(jìn)行評估。

1.2.4 隨訪 神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪、電話詢問隨訪。VNS 開機后2 周首次隨訪，治療3 個月第2 次隨訪，之后每隔3 個月隨訪1 次。隨訪內(nèi)容包括VNS 植入后癲癇發(fā)作情況、認(rèn)知功能改善情況。隨訪時間最短 12 個月。隨訪時間達(dá)1年時完善語言能力、運動能力、注意力、認(rèn)知能力評價，并與VNS 治療前的評分比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Microsoft Excel 軟件建立數(shù)據(jù)庫，以SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用配對t檢驗或兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的資料對比應(yīng)用u檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

15 例癲癇性腦病患兒的平均年齡（7.3±1.76）歲（5～11歲），男7例、女8例；其中Lennox-Gastaut綜合征8例，Dravet綜合征4例，Doose綜合征3例。癲癇平均病程為（5.46±2.19）年（1～9年）。聯(lián)合應(yīng)用抗癲癇藥物種類為（3.00±0.60）種（2～4 種），既往使用抗癲癇藥物種類平均（5.6±1.10）種；常用藥物包括丙戊酸、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、硝西泮、氯巴占等。15例患兒隨訪至少1年。隨訪期間4 例患兒因癲癇發(fā)作減少而減停部分抗癲癇藥物，無增加抗癲癇藥物種類者。見表1。

2.2 VNS治療前后各項能力評分比較

VNS治療后12個月，患兒的語言能力、運動能力、注意力、認(rèn)知能力得分與治療前的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，治療后的語言能力、注意力、認(rèn)知能力得分高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 15例癲癇性腦病患兒接受VNS治療前基線資料

表2 VNS治療前后各項能力評分對比

2.3 癲癇發(fā)作頻率減少＞50%和≤50%組VNS 治療前后各項能力評分比較

VNS 治療12 個月時，癲癇發(fā)作率減少＞50%組10 例，男5 例、女5 例，平均年齡（6.70±2.11）歲；發(fā)作率減少≤50%組5 例，男1 例、女4 例，平均年齡（8.40±1.82）歲。兩組間語言能力、運動能力、注意力、認(rèn)知能力各項評分改變的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

癲癇性腦病是由于癲癇活動本身（包括發(fā)作期或發(fā)作間期）對認(rèn)知和行為功能造成的損害，超出了從病因?qū)W基礎(chǔ)對患兒造成的損害，所以，癲癇性腦病最重要的治療原則之一就是控制癲癇發(fā)作。根據(jù)起病年齡，癲癇性腦病有以下分類[3]：①新生兒期起病，早期肌陣攣性腦病、伴爆發(fā)抑制的嬰兒早期癲癇性腦??；②嬰兒期起病，游走性局灶性癲癇、嬰兒痙攣（West 綜合征）、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（Dravet 綜合征）、非進(jìn)行性腦病中的肌陣攣性癲癇；③兒童期起病，癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波（epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep，CSWS）、Lennox-Gastaut綜合征、肌陣攣-站立不能性癲癇（Doose綜合征）、Rasmussen綜合征。其共同特征[3]：①癲癇臨床發(fā)作特點和腦電圖特點與年齡密切相關(guān)，不同的年齡有相應(yīng)的特征性表現(xiàn)；②相對特異性的異常腦電圖可伴或不伴有臨床發(fā)作；③大多對抗癲癇藥物反應(yīng)差，屬于藥物難治性癲癇；④發(fā)病前的精神運動發(fā)育多不受影響，發(fā)病后出現(xiàn)精神運動發(fā)育遲滯或倒退。癲癇性腦病的預(yù)后大部分很差，但有很小一部分患兒可通過早期診斷和治療來改善預(yù)后甚至治愈。治療仍以抗癲癇藥物治療為主，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為重要的癲癇治療手段之一。已經(jīng)有很多文獻(xiàn)報道VNS 治療癲癇尤其是難治性癲癇的有效性和安全性。1994年歐洲批準(zhǔn)VNS用于局灶性或全面性發(fā)作的難治性癲癇，1997年VNS被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于≥12歲的難治性局灶性癲癇發(fā)作，2008年VNS 被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于局灶性或全面性發(fā)作的難治性癲癇。VNS刺激器植入位置一般選擇在左側(cè)胸部皮下，通過刺激電極連接左側(cè)迷走神經(jīng)主干，開機后在設(shè)定的時間間隔下發(fā)出脈沖電流刺激迷走神經(jīng)[3-4]。

表3 發(fā)作減少率≤50%組和＞50%組各項能力評分變化比較

本研究比較15例癲癇性腦病患兒VNS治療前與隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，患兒的語言能力、注意力和認(rèn)知能力顯著改善，生活質(zhì)量明顯提高。根據(jù)VNS治療后癲癇發(fā)作頻率減少＞50%和≤50%將患兒分為兩組，比較其語言能力、運動能力、注意力、認(rèn)知能力的改善程度，結(jié)果示差異并不顯著。因此認(rèn)為VNS對癲癇性腦病患兒的語言能力、運動能力、注意力、認(rèn)知能力的改善與癲癇改善無相關(guān)性。既往研究報道，VNS可減少難治性癲癇患兒的癲癇發(fā)作[5]，改善癲癇患兒的情緒障礙[6]。相關(guān)研究認(rèn)為VNS可改善難治性癲癇患兒的語言、認(rèn)知能力等[7-8]；另有研究認(rèn)為VNS治療可改善難治性癲癇患者的認(rèn)知功能，且與抗癲癇作用無相關(guān)性[9]。本研究結(jié)果與此一致。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Lennox-Gastaut綜合征患兒經(jīng)VNS治療6個月，患兒的注意力、認(rèn)知能力明顯改善，但語言能力和運動能力改善則不明顯[2]，與本研究的結(jié)果不符，其原因可能與本研究的隨訪時間更長，VNS治療效果更明顯有關(guān)。相關(guān)研究還認(rèn)為VNS對行為能力的改善與VNS對癲癇發(fā)作頻率的改善無關(guān)[2]；VNS可改善患兒的注意力和認(rèn)知能力，并且這種改善與癲癇發(fā)作及腦電圖異常程度無關(guān)[5]，與本研究結(jié)果一致。另有研究認(rèn)為VNS可提高自閉癥患兒的認(rèn)知能力[10]，可提高抑郁癥患者的社交、認(rèn)知等能力[11]，提示VNS可直接改善認(rèn)知能力而不是通過減少癲癇發(fā)作而提高認(rèn)知能力。

綜上，VNS 可以改善癲癇性腦病患兒的語言能力、注意力、認(rèn)知能力，運動能力改善則不明顯，且患兒語言能力、注意力、認(rèn)知能力改善程度與癲癇控制情況無相關(guān)性。