單雨，卞華，范黎明，郭嘉，卞博

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450008;2.南陽理工學院張仲景國醫(yī)國藥學院，河南省張仲景方藥與免疫調節(jié)重點實驗室，河南 南陽 473004)

硬皮病(systemic sclerosis，SSc)是一種特發(fā)性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其特征是皮膚和內臟的纖維化、炎癥和血管病變。其涉及皮膚、肌肉骨骼系統(tǒng)和多個內臟器官，硬皮病也是一種多器官參與的慢性炎癥性結締組織疾病[1]。近年來，在青少年中的發(fā)病率升高，尤以女性居多。在我國，硬皮病已經(jīng)成為僅次于類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第三大風濕性疾病。由于其發(fā)病機制尚不明確，給臨床治療帶來了極大的困難。現(xiàn)階段被認為主要是免疫功能異常引起的，但與遺傳、環(huán)境因素、血管損傷關系密切，且不排除膠原纖維增生及纖維化的影響[2]。目前臨床上尚未有特異性療法，多采用免疫抑制和免疫調節(jié)，加以抗血管、抗纖維化治療以改善微循環(huán)并抑制纖維化，但治療效果并不理想。而且有研究表明長期服用西藥會產(chǎn)生耐藥性和一系列不良反應。

中醫(yī)治療硬皮病具有明顯優(yōu)勢，硬皮病屬于中醫(yī)“皮痹、肌痹”的范疇，與五臟六腑具有十分密切的關系，《黃帝內經(jīng)·痹論》中早有記載：“骨痹不已，復感于邪，內舍于腎……皮痹不已，復感于邪，內舍于肺?！盵3]中醫(yī)認為硬皮病的基本病因病機為肺脾腎三臟虛弱、濁瘀痹阻、閉塞不通。肺脾腎三臟虛弱在內，氣化無力，運化失司，宣降失調，造成機體功能下降，氣血不能運行于全身，造成全身代謝系統(tǒng)紊亂而外達于肌表；風、寒、濕三邪趁虛而入，凝滯于肌膚腠理之間[4]，瘀阻脈絡，并可隨經(jīng)絡循行而內舍于臟腑，造成經(jīng)絡閉塞不通、臟腑功能失調。多項臨床研究均表明運用益氣活血、溫陽通絡法能有效緩解硬皮病患者的癥狀體征，改善患者生活質量，達到滿意的臨床治療效果。本研究旨在評價益氣活血、溫陽通絡法單用或者聯(lián)合西藥治療硬皮病的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、PubMed等，查找益氣活血、溫陽通絡法治療硬皮病的隨機和半隨機對照臨床研究。中文檢索詞主要有：“益氣活血”“溫陽通絡”“硬皮病”“中醫(yī)藥”“隨機對照”等，英文數(shù)據(jù)庫主要檢索詞包括：“Supplementing Qi and activating blood”“Warming Yang and dredging meridian”“Systemic sclerosis”“Chinese medicine”“Randomized control”，檢索時限為建庫至2019年9月，并追溯納入研究的參考文獻。

1.2 納入標準

檢索益氣活血、溫陽通絡法治療系統(tǒng)性硬皮病的隨機對照試驗或隊列研究，無論是否使用盲法，限中文和英文文獻。病例均符合系統(tǒng)性硬皮病的診斷標準，即滿足American College of Rheumatology[5]系統(tǒng)性硬皮病標準。干預措施：對照組為西藥組。試驗組為單用或者在對照組基礎上加用中醫(yī)益氣活血、溫陽通絡法(中藥復方、中成藥、外用藥等)。

1.3 排除標準

①無法獲取全文資料；②排除綜述類、動物實驗類、病例報導類等非臨床研究文獻；③未設置對照組、非隨機的臨床試驗；④重復發(fā)表的文獻;⑤無明確實驗數(shù)據(jù)或結局指標文獻。

1.4 文獻篩選

文獻篩選由2名評價員獨立進行，先對文獻的標題和摘要進行排查，去除不符合要求的文獻；其次，在納入標準和排除標準的基礎上，進一步閱讀文獻，進行排查；最后仔細通讀全文文獻，剔除結局指標不明確或者不符合要求的文獻。當2名評價員意見不一致時需討論解決，或請第3位評價員決定是否納入。對納入的所有文獻按Cochrane手冊中的偏倚風險評估工具進行評價。

1.5 納入研究偏倚風險評估

偏倚風險評估按照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊對隨機對照試驗的偏倚風險評估方法，包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結局評價者盲法、不完整結局報告、選擇性結局報告和其他偏倚共7條進行風險偏倚評估。當滿足某一個條目的要求時被視為低風險偏倚，不滿足則是高風險偏倚，對相應條目無法做出明確的判斷時，則將該條目評價為不清楚，視為偏倚風險不明。偏倚風險評價由2位研究者獨立完成并核對，如有分歧則通過討論確定，仍不能解決的由第3位有經(jīng)驗的研究者協(xié)助討論解決。

1.6 結局指標

主要觀察指標為：①臨床有效率：顯效：主兼癥全部消失，治療前后積分差≥70%；有效：治療前后積分差為30%～69%；無效：治療前后積分差<30%。②皮膚硬度積分。③血沉(ESR)。④不良反應。

1.7 統(tǒng)計學分析

對納入的研究所提取的數(shù)據(jù)使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類資料采用比值比(odds ratio，OR)分析數(shù)據(jù)，連續(xù)變量采用均數(shù)差(mean different，MD)作為統(tǒng)計量，以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，檢驗水準為α=0.05。如果納入的研究通過異質性檢驗，則進行Meta分析。納入的研究其異質性采用χ2檢驗，若納入的研究間存在異質性時則進行亞組分析或敏感性分析。當P>0.05和I2<50%時，采用固定效應模型，當P<0.05和I2>50%時，采用隨機效應模型。若臨床異質性大和不可合并的研究結果，則進行描述性分析。

1.8 亞組分析

對納入的研究以單用中藥和在西藥基礎上加用中藥為依據(jù)進行分組，只使用中藥治療的為單用中藥組，在西藥基礎上加用中藥的歸為中藥聯(lián)合西藥組。15篇文獻中，單用中藥組4篇，中藥聯(lián)合西藥組11篇。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過全面的檢索，初步檢索收集相關文獻274篇。其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、Medline、PubMed等206篇，通過圖書館、文獻查閱、期刊等收集68篇。經(jīng)過閱讀標題及摘要后剔除不符合標準文獻188篇，進一步閱讀后剔除66篇研究方法和干預措施與納入標準不符的文獻，剩余20篇。通讀全文文獻，剔除5篇數(shù)據(jù)重復或者不完整的文獻，最終納入15個RCT研究。見圖1。

2.2 納入文獻的基本資料

納入15篇RCT文獻，共包括1 153例患者，其中對照組552例，試驗組601例，所有文獻均有明確診斷。對照組采用西藥基礎治療，11篇試驗組在西藥基礎上加用中藥益氣活血、溫陽通絡法(中藥復方、中成藥、外用藥等)，4篇試驗組直接單用中藥與對照組進行比較，見表1。

表1 納入文獻的基本資料

圖1 文獻檢索流程

2.3 納入文獻的質量評估

納入的全部研究文獻均有提及隨機，其中4篇說明了具體方法(1篇隨機密閉信封法，2篇隨機數(shù)字表法，1篇隨機抽簽法)，2篇提及雙盲，1篇提及雙模擬。除3項未明確納入和排除標準外，其余皆有明確診斷標準及納入標準， 所有研究均未有脫落情況，均無選擇性報告結果。見圖2。

圖2 納入研究偏倚分析總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 治療有效率

納入的15個RCT研究中有12項進行了臨床療效有效率的比較，得到結果P=0.86，I2=0%，表示各研究間無統(tǒng)計學異質性，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示OR=4.76，95%CI[3.34，6.79]，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義，表明益氣活血、溫陽通絡法可提高硬皮病的臨床療效。通過亞組分析，將12項研究分為單用中藥和中藥聯(lián)合西藥2個亞組，單用中藥組有4項研究，采用固定效應模型，結果顯示OR=3.64，95%CI[2.18，6.08]，P<0.000 01。中藥聯(lián)合西藥組8項研究，采用固定效應模型，結果顯示OR=5.99，95%CI[3.64，9.84]，P<0.000 01。兩組差異均有統(tǒng)計學意義，表明益氣活血、溫陽通絡法在聯(lián)合西藥和單用中藥時均有明顯療效。進一步分析，兩個亞組間存在統(tǒng)計學差異(P=0.17，I2=46.4%)，說明中藥益氣活血、溫陽通絡法聯(lián)合西藥治療硬皮病的療效更好。見圖3。

圖3 試驗組與對照組治療硬皮病的臨床療效森林圖

2.4.2 皮膚硬度積分

共納入7項研究對患者進行了皮膚硬度積分的評價，采用固定效應模型。結果顯示MD=-2.14，95%CI[-2.72，-1.56]，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義，表明益氣活血、溫陽通絡法更能有效緩解患者皮膚硬化程度。通過亞組分析將12項研究分為單用中藥和中藥聯(lián)合西藥2個亞組，單用中藥組有2項研究，結果顯示MD=-2.51，95%CI[-4.55，-0.48]，P=0.02。中藥聯(lián)合西藥組5項研究，結果顯示MD=-2.11，95%CI[-2.72，-1.50]，P<0.000 01。兩組差異均有統(tǒng)計學意義，表明益氣活血、溫陽通絡法在聯(lián)合西藥和單用中藥時均有明顯療效。進一步分析，2個亞組間無明顯異質性(P=0.71，I2=0%)，說明2個亞組對改善硬皮病患者皮膚硬化程度無明顯差異。見圖4。

圖4 試驗組與對照組治療硬皮病的皮膚硬度積分森林圖

2.4.3 血沉ESR

共納入7項研究進行了血沉ESR的比較，結果P=0.39，I2=5%，表示各項研究間無明顯統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示MD=-3.65，95%CI[-4.72，-2.58]，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義，表明益氣活血、溫陽通絡法更能有效降低患者血沉指標，從而緩解炎癥反應。見圖5。

圖5 試驗組與對照組治療硬皮病的血沉指標森林圖

2.4.4 不良反應

共納入6項研究提及了不良反應的比較，結果P=0.62，I2=0%，表示各項研究間無統(tǒng)計學異質性，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示OR=0.37，95%CI[0.22，0.62]，P<0.000 5，差異具有統(tǒng)計學意義，表明益氣活血、溫陽通絡法治療硬皮病的不良反應更少，在臨床應用中更加安全可靠。見圖6。

圖6 試驗組與對照組治療硬皮病的不良反應森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

為分析文獻之間有無發(fā)表偏倚的情況，對硬皮病臨床療效結果進行發(fā)表偏倚分析，以漏斗圖表達，結果顯示：以垂線為中心線，左右兩邊為代表文獻的圓圈和方塊，散布均勻，左右基本對稱，成金字塔樣虛線范圍，未見明顯分離現(xiàn)象，表明納入文獻無明顯發(fā)表偏倚。見圖7。其余觀察指標納入文獻不足10篇，未進行發(fā)表偏倚分析。

圖7 試驗組與對照組治療硬皮病的臨床療效偏倚圖

3 討論

中醫(yī)治療硬皮病由來已久，《太平圣惠方》中云：“風寒之氣客于肌膚，初始為痹，復傷陽經(jīng)，隨其虛處而停滯，與血氣相搏。”本病為本虛標實之證，肺脾腎三臟虧虛為內在基礎，寒凝脈絡是發(fā)病的關鍵因素。腎氣虛弱，溫煦功能減退，寒凝脈絡；肺氣不足，推動無力，氣機運行不暢，氣血阻滯于脈道[21]；脾氣虧損，運化無源，氣血不足而致血虛，日久經(jīng)絡失養(yǎng)，閉塞不通而瘀滯機體[22]。治法當為益氣活血、溫陽通絡，氣血充足，運行流暢，皮膚才能得到濡養(yǎng)而顯榮潤，陽氣充足，陰寒消散，才能氣機條達，臟腑功能正常運行。范永升[23]也提倡以溫陽散寒，通絡袪瘀之法治療硬皮病。葉世龍[24]也曾以溫補脾腎、通絡散結為彌漫型硬皮病的治療原則，并獲得顯著療效。

本研究旨在對益氣活血、溫陽通絡法治療硬皮病的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，納入文獻對于質量風險評估方面的內容描述較少或內容簡略，大部分文獻都沒有單獨開辟段落對此進行描述，納入文獻質量普遍較低。Meta分析結果顯示，在治療有效率、皮膚硬度積分、血沉、不良反應方面，試驗組與對照相比較，差異均有統(tǒng)計學意義，說明益氣活血、溫陽通絡法更能有效提高臨床療效，改善患者皮膚硬化程度，降低血沉指標，且產(chǎn)生的不良反應更少，在臨床應用中更加安全可靠。以單用中藥和在西藥基礎上加用中藥為依據(jù)進行亞組分析，結果顯示，在總體、單用中藥組和中藥聯(lián)合西藥組3種情況下，益氣活血、溫陽通絡法對硬皮病的治療都具有良好的療效，差異均具有統(tǒng)計學意義。且根據(jù)合并效應量的數(shù)值顯示，中藥聯(lián)合組的合并效應量大于單用中藥組以及總體的合并效應量的數(shù)值，且亞組間差異有統(tǒng)計學意義，說明相對于總體和單用中藥組，中藥聯(lián)合西藥組的臨床療效更佳。

綜上所述，益氣活血、溫陽通絡法治療硬皮病與西藥常規(guī)治療相比，具有明顯的優(yōu)勢，且不良反應更少，臨床治療上更加安全可靠。但是，本次納入研究的大部分文獻對于具體隨機方法、盲法、隨機隱藏方式以及意向性分析等未能詳細描述，納入文獻的質量普遍偏低。納入的文獻數(shù)量也較少，缺乏多中心、大樣本的臨床隨機實驗，部分試驗組和對照組之間存在差異。此次研究除臨床療效指標外，其他觀察指標的文獻數(shù)量較少，可能會給研究的客觀性上帶來影響，降低了結論的可靠性。中醫(yī)藥治療硬皮病的研究仍處于發(fā)展階段，期待更多高質量、大樣本量、基線數(shù)據(jù)詳細和多角度挖掘數(shù)據(jù)的隨機對照試驗研究，為臨床用藥提供更可靠的依據(jù)，也促進中醫(yī)藥的發(fā)展。