宋偉 關(guān)佳楠 張繼斌 王南 董云霞

結(jié)腸癌作為臨床常見的消化道惡性腫瘤，流行病學(xué)調(diào)查顯示，發(fā)病率和病死率呈上升趨勢，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全[1]。外科手術(shù)是目前治療結(jié)腸癌的主要方式，隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展以及微創(chuàng)外科理念逐漸深入人心，腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)由于創(chuàng)傷小、安全性高等優(yōu)勢在臨床中得到了廣泛應(yīng)用[2]。盡管腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)比較，能夠顯著減輕胃腸道損傷和炎性反應(yīng)，但氣腹，氣管插管、拔管等操作以及高碳酸血癥仍可促使兒茶酚胺釋放及交感神經(jīng)興奮性增加，進而導(dǎo)致術(shù)后腸梗阻(post operative ileus，POI)等并發(fā)癥以及圍術(shù)期的各種應(yīng)激反應(yīng)，進而對機體免疫功能產(chǎn)生抑制作用[3]。有報道表明，除了手術(shù)創(chuàng)傷之外，麻醉藥物對患者免疫功能也有一定的影響，使腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移的概率增加，影響手術(shù)治療效果及預(yù)后[4]。因此，選擇合理的麻醉藥物，保證麻醉的質(zhì)量和安全對于改善結(jié)腸癌根治術(shù)患者的預(yù)后具有重要的臨床價值。有報道顯示，右美托咪定作為新型高選擇性α2腎上腺受體激動藥具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，此外，可通過抑制交感興奮、抑制兒茶酚胺激素的釋放，發(fā)揮抗炎、穩(wěn)定血流動力學(xué)、抗應(yīng)激、抗焦慮等作用，能改善機體免疫功能[5]。本研究選取行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者，觀察右美托咪定對患者免疫功能及應(yīng)激反應(yīng)的影響，以期為結(jié)腸癌根治術(shù)患者麻醉藥物的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年1月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的擇期行結(jié)腸癌根治術(shù)患者120例，患者均符合結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且符合腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的手術(shù)指征[7]。其中，男67例，女53例；年齡36～67歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～26 kg/m2；ASA分級：Ⅰ級72例，Ⅱ級48例；TNM分期：Ⅰ期44例，Ⅱ期76例。采用隨機數(shù)字表法分為右美托咪定組(D 組)和對照組(C 組)，每組60例。D組中，男35例，女25例；平均年齡(58.7±4.8)歲；平均BMI(22.3±2.8)kg/m2；ASA分級：Ⅰ級37例，Ⅱ級23例；TNM分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期37例。C組中，男32例，女28例；平均年齡(59.2±5.7)歲；平均BMI(21.9±3.3)kg/m2；ASA分級：Ⅰ級21例，Ⅱ級39例。2組患者的性別、年齡、BMI、ASA分級及TNM分期等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(american Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；②無手術(shù)及麻醉禁忌證；③初發(fā)病例，且術(shù)前未接受過化療或放療者；④簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎功能不全；②合并內(nèi)分泌疾病或免疫性疾病、服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者；③對本研究涉及的藥物有過敏者；④精神疾病患者。

1.3 方法 患者術(shù)前8 h禁食、禁飲，進入手術(shù)室前均未使用術(shù)前藥。(1)入室后常規(guī)開放靜脈通道，采用多功能監(jiān)護儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療股份有限公司，型號：Beneview TS)常規(guī)監(jiān)測心率變異性(heart rate variability，HRV)，心電圖(ECG)，平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、血壓(BP)及血氧飽和度(SpO2)等各項生命體征指標(biāo)。(2)將右美托咪定(揚子江藥業(yè)集團有限公司，批號：19081031，2 ml∶200 μg)溶于48 ml 0.9%氯化鈉注射液配制成4 μg/ml，麻醉誘導(dǎo)前10 min 內(nèi)D組患者給予右美托咪定，以0.6 μg/kg為負(fù)荷劑量，靜脈泵注，C組患者給予等容量的0.9%氯化鈉注射液。(3)2組患者常規(guī)麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚(Corden S.P.A.，批號：X19018A)2～2.5 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：91A05091 A3)0.4 μg/kg、羅庫溴銨(浙江仙琚制藥有限公司，批號：181001.1)0.6 mg/kg。(4)麻醉維持：2組患者術(shù)中均持續(xù)泵注丙泊酚4～8 mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：90B08021)0.1～0.3 μg·kg-1·min-1，間斷注射順苯磺酸阿曲庫銨(江蘇恒瑞藥物股份有限公司，批號：190712AK)0.1～0.2 mg/kg維持肌松，維持腦電雙頻指數(shù)(BIS)值在40～60，D組患者在麻醉誘導(dǎo)后繼續(xù)泵注右美托咪定0.5 μg·kg-1·h-1直至手術(shù)結(jié)束前30 min，C組患者泵注同等容量的0.9%氯化鈉注射液。術(shù)中保持MAP波動在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)，SpO2>98%，HR>50次/min，Narcotrend指數(shù)(NI)值在45～55。(5)手術(shù)結(jié)束后給予靜脈自控鎮(zhèn)痛(Patient controlled intravenous analgesia，PCIA)維持患者術(shù)后VAS評分≤3分。其中，D組患者藥物組成：舒芬太尼2 μg/kg+右美托咪定2 μg/kg+昂丹司瓊8 mg，C組患者藥物組成：舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司瓊8 mg，均稀釋至100 ml，泵速設(shè)置為2 ml/h，自控0.5 ml/次，鎖定時間為15 min。術(shù)畢患者清醒后，拔除氣管導(dǎo)管，送入麻醉恢復(fù)室。

2 結(jié)果

2.1 2組手術(shù)一般情況比較 2組患者術(shù)后首次排氣時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者的手術(shù)及術(shù)后一般情況比較

2.2 2組患者不同時間點氧化應(yīng)激水平比較 2組患者T1，T2和T3時間點的NE，E以及Cor水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時間點氧化應(yīng)激水平比較

表3 2組患者不同時間點T臨床細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平比較

2.4 2組患者術(shù)后疼痛程度比較 2組患者PCIA自控給藥次數(shù)和術(shù)后24 h，術(shù)后48 h的VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者術(shù)后不同時間點VAS評分比較

2.5 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)情況 C組患者出現(xiàn)惡心6例，嘔吐4例，嗜睡3例，眩暈1例，不良反應(yīng)率23.3%，D組患者出現(xiàn)惡心5例，嘔吐4例，嗜睡2例，眩暈1例，不良反應(yīng)率20.0%，2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.20，P>0.05)。

3 討論

目前我國結(jié)腸癌的發(fā)病率居高不下，且呈年輕化趨勢[9]。目前腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)由于創(chuàng)傷較小、出血量少，患者恢復(fù)快等優(yōu)勢，越來越廣泛地應(yīng)用于結(jié)腸癌的治療中[10]。但盡管腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)較傳統(tǒng)的開腹手術(shù)創(chuàng)傷小，但術(shù)中CO2氣腹等操作、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛等因素均會誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，進而引起不同程度的免疫功能抑制。有報道顯示，結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展與機體免疫功能密切相關(guān)，結(jié)腸癌患者因腫瘤細(xì)胞對自身免疫功能的抑制，常伴有不同程度的免疫功能低下，當(dāng)機體免疫功能低下或受抑制時，結(jié)腸癌的發(fā)病及進展的風(fēng)險增加，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險升高[11]。

右美托咪定作為高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，目前被廣泛應(yīng)用于各種外科手術(shù)的圍術(shù)期麻醉中。有報道表明，右美托咪定通過作用于藍斑核，發(fā)揮較好的鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)[12]。此外，還能作用于脊髓后角發(fā)揮抗傷害性感受、效應(yīng)。另有研究報道，右美托咪定通過作用于外周及中樞共同發(fā)揮抗交感活性效應(yīng)，從而影響心血管副交感神經(jīng)和中樞腦干中藍斑的輸出，并加強迷走神經(jīng)的反射信號，進而阻斷神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素的信號傳導(dǎo)，有效降低手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)[13]。還有報道顯示，右美托咪定能激活巨噬細(xì)胞，進而發(fā)揮提高機體免疫功能、保護器官等作用[14]。

NE、E、Cor是臨床常用的機體應(yīng)激反應(yīng)重要評價指標(biāo)，具有較高的敏感性。本研究結(jié)果顯示，2組患者圍術(shù)期的不同時間點較T0(麻醉誘導(dǎo)前5 min)時間相比，NE、E及Cor出現(xiàn)不同程度的升高，提示手術(shù)作為一種創(chuàng)傷性操作，會導(dǎo)致患者機體出現(xiàn)較強烈的應(yīng)激反應(yīng)，組間相比，應(yīng)用右美托咪定的D組患者在T1、T2、T3時間點的NE、E及Cor水平顯著低于對照組，可見右美托咪定能夠有效減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)，分析原因，可能與右美托咪定能夠激動外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)節(jié)突觸前以及中樞孤束核突觸后α2受體，此外，降低交感神經(jīng)張力等有關(guān)。

目前，快速康復(fù)外科(ERAS)理念越來越受到廣泛的認(rèn)可和關(guān)注，研究顯示，優(yōu)化圍術(shù)期管理能夠有效減輕手術(shù)應(yīng)激，改善術(shù)后疼痛，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者預(yù)后[15]。研究表明，多種麻醉用藥可通過自主神經(jīng)興奮性改變、炎性介質(zhì)釋放、胃腸道激素水平異常等作用機制，對腸道蠕動發(fā)揮不同程度的抑制作用，可導(dǎo)致患者的排氣、排便延遲，也會增加患者術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生[16]。此外，多項研究表明，術(shù)后疼痛可擴大手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)及自主性反射，有效緩解并減輕術(shù)后疼痛對于結(jié)腸癌根治術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)有重要的臨床意義[12,14]。本研究結(jié)果顯示，D組患者術(shù)后排氣時間明顯短于對照組，PCIA自控給藥次數(shù)顯著少于對照組，術(shù)后不同時間點的VAS疼痛程度評分顯著低于對照組(P<0.05)，提示右美托咪定能夠顯著改善患者術(shù)后疼痛情況，并能有效促進患者術(shù)后腸功能恢復(fù)。

綜上所述，右美托咪定能夠有效減輕腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者機體的應(yīng)激反應(yīng)，改善患者免疫功能，緩解患者術(shù)后疼痛情況，促進腸功能恢復(fù)，更有利于患者的術(shù)后康復(fù)。