馮若男，周 華

急性冠脈綜合征與動脈粥樣硬化病理機制密切相關(guān)，在這一過程中，脂代謝異常貫穿動脈粥樣硬化斑塊形成、進展和結(jié)局始終，可增加斑塊的不穩(wěn)定性[1]，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要危險因素[2]，因此，降低LDL-C是急性冠脈綜合征防治的重要靶點。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是2003年由Seidah等[3]發(fā)現(xiàn)的一個可調(diào)節(jié)LDL-C水平的重要基因，是人類1號染色體PCSK9基因編碼的一種絲氨酸蛋白酶。有關(guān)血清PCSK9導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機制研究多數(shù)通過闡釋其調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝而影響血脂，PCSK9是由肝細胞合成并分泌至血漿，循環(huán)回肝臟后，在肝細胞表面與低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)結(jié)合，促進溶酶體LDLR降解，阻止LDLR與LDL-C結(jié)合，進而降低LDL-C攝取和清除能力[4]。有研究證實，PCSK9除參與肝臟LDLR降解外，還參與其他多種促動脈硬化機制，如炎性因子分泌、介導(dǎo)內(nèi)皮細胞損傷及促進巨噬細胞凋亡等[5]，因此，推測血清PCSK9水平與冠狀動脈狹窄有關(guān)。本研究探討急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與冠狀動脈病變程度(Gensini評分)的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2019年1月—2019年6月首次就診并行冠狀動脈造影確診為急性冠脈綜合征病人80例為急性冠脈綜合征組，另選取同期住院行冠狀動脈造影證實冠狀動脈無病變的病人50例為對照組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，病人均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：年齡30～75歲；3個月內(nèi)未服用降脂藥物等。排除標準：心臟瓣膜病、心肌??；嚴重系統(tǒng)感染；腦血管疾??；肝、腎功能障礙；自身免疫性疾病等。

1.3 觀察指標

1.3.1 生化指標 造影前采集清晨病人外周靜脈血，離心分離血清，應(yīng)用生化分析儀檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清PCSK9、白介素-6(IL-6)水平，試劑盒購自武漢華聯(lián)科生物技術(shù)有限公司，嚴格按說明書操作。

1.3.2 冠狀動脈病變程度評分 根據(jù)入選病人冠狀動脈造影結(jié)果進行Gensini評分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 急性冠脈綜合征組吸煙史及合并糖尿病比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組生化指標比較 急性冠脈綜合征組FBG、TC、LDL-C、ApoB、hs-CRP、IL-6、PCSK9高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組TG、HDL-C、ApoA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組生化指標比較(±s)

2.3 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與臨床指標的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示：急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與TC、LDL-C、ApoB、hs-CRP、IL-6呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見表3。

表3 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與臨床指標的相關(guān)性分析

2.4 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與冠狀動脈病變程度的相關(guān)性分析 急性冠脈綜合征病人Gensini評分為(41.16±32.43)分，血清PCSK9水平與Gensini評分呈正相關(guān)(r=0.526，P<0.01)。詳見圖1。

圖1 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與Gensini評分的相關(guān)性分析散點圖

3 討 論

PCSK9基因是一種脂質(zhì)代謝調(diào)控基因，現(xiàn)已成為降脂及動脈粥樣硬化治療的靶點[6]。有研究表明，PCSK9基因突變包括功能獲得型突變和功能缺失型突變，功能獲得型突變因可強化LDLR降解，升高LDL-C水平，提高心血管事件發(fā)生率[7]；功能缺失型突變引起LDLR水平升高進而降低LDL-C水平，導(dǎo)致血管粥樣硬化斑塊發(fā)生率明顯降低[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，PCSK9抑制劑可明顯降低LDL-C水平，降幅達59%，從而逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化[9]。本研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征組PCSK9水平高于對照組(P<0.05)，且血清PCSK9水平與LDL-C、TC、ApoB呈正相關(guān)(P<0.05)，表明血清PCSK9可能通過調(diào)控脂質(zhì)代謝參與冠狀動脈粥樣硬化過程。

炎癥細胞聚集是動脈粥樣硬化形成和進展的關(guān)鍵步驟，通過誘導(dǎo)不穩(wěn)定斑塊形成導(dǎo)致急性冠脈綜合征發(fā)生[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9除影響脂質(zhì)代謝外，對血管生物學(xué)作用的炎性通路備受關(guān)注[11]。PCSK9的促炎作用在研究中已證實，這種作用認為獨立于LDL-C促動脈粥樣硬化[12]。有研究表明，PCSK9可促進巨噬細胞脂質(zhì)聚集及炎性因子分泌，其具體機制與CD36表達上調(diào)及toll樣受體4/誘導(dǎo)核因子-κB信號通路激活有關(guān)[13]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，通過siRNA敲除PCSK9基因可抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)處理的THP-1源性巨噬細胞，減少炎性因子IL-6表達，從而抑制炎癥反應(yīng)[14]。本研究中急性冠脈綜合征組hs-CRP、IL-6高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證實急性冠脈綜合征是一種炎癥性疾病。IL-6是炎癥反應(yīng)中的多功能調(diào)節(jié)因子，通過黏附分子、刺激血小板聚集及誘導(dǎo)hs-CRP表達等參與急性冠脈綜合征發(fā)生、發(fā)展[15]。hs-CRP是目前發(fā)現(xiàn)的重要的急性冠脈綜合征炎性標記物，其通過促進巨噬細胞產(chǎn)生蛋白溶解酶并加重血管內(nèi)膜損傷，參與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[16]。IL-6、hs-CRP等炎性介質(zhì)及相關(guān)信號通路證實在動脈粥樣硬化進程上游發(fā)揮作用，顯著增加斑塊進展和不穩(wěn)定性。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示：血清PCSK9與hs-CRP、IL-6呈正相關(guān)，提示血清PCSK9可能通過增加炎癥應(yīng)答效應(yīng)促進動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。

在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中，血脂代謝紊亂及炎性細胞浸潤為兩個關(guān)鍵因素[17]。PCSK9通過降解肝臟LDLR升高LDL-C，過多的LDL-C遷移到動脈內(nèi)膜后易氧化修飾為ox-LDL，ox-LDL通過誘導(dǎo)巨噬細胞和血管內(nèi)皮表達黏附分子、增加炎性因子合成與釋放等導(dǎo)致動脈粥樣硬化。因此，推斷PCSK9水平與冠狀動脈狹窄可能存在一定的關(guān)聯(lián)。

Gensini評分是冠心病病人冠狀動脈病變的重要指標，分數(shù)越高提示病人冠狀動脈硬化狹窄程度越嚴重，是一種廣泛用于臨床的評價方法。本研究結(jié)果顯示，隨著冠狀動脈病變狹窄程度加重，血清PCSK9水平隨之增高，血清PCSK9水平與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)。有研究表明，PCSK9可能是冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因素，與冠心病病人冠狀動脈狹窄程度有關(guān)[18]，與本研究結(jié)果一致，推測血清PCSK9在冠狀動脈病變發(fā)展中起到一定作用，PCSK9可能是評價冠狀動脈病變程度的可靠指標。

綜上所述，PCSK9對急性冠脈綜合征的影響可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)及與急性冠脈綜合征的危險因素密切相關(guān)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而促進急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展，對急性冠脈綜合征的診斷、嚴重程度的評估具有一定的臨床意義。