秦明陽 梁芙茹

（1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)蒙包頭 014040；2 包頭市中心醫(yī)院 內(nèi)蒙包頭 014040）

1 胰島素抵抗與AD 相關(guān)

在AD 病程中，葡萄糖代謝功能失調(diào)是一個(gè)重要的中間環(huán)節(jié)。葡萄糖是大腦代謝活動(dòng)的主要能量來源，它需要胰島素的調(diào)節(jié)來達(dá)到最佳的細(xì)胞利用率。經(jīng)過不斷的探索，研究人員們發(fā)現(xiàn)AD 患者腦中存在胰島素抵抗；同時(shí)，2型糖尿?。═2DM）其中的一個(gè)關(guān)鍵病理變化也是胰島素抵抗，由此推斷，T2DM 可能是促使AD 發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。

胰島素是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的葡萄糖調(diào)節(jié)激素，并作用于胰島素受體（IR）。胰島素調(diào)節(jié)體內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)突觸可塑性和認(rèn)知，并參與衰老相關(guān)的神經(jīng)變性。目前可以確定的是，胰島素抵抗或胰島素缺乏可以與Aβ 的產(chǎn)生和tau 蛋白磷酸化相互作用，上述的每種原因都可導(dǎo)致AD 的發(fā)作和發(fā)展。

已經(jīng)有研究證實(shí)，非糖尿病或糖耐量異常的患者血糖水平的持續(xù)升高與隨年齡增長的記憶障礙有關(guān)。胰島素參與與AD 相關(guān)的大腦的多種復(fù)雜機(jī)制，高血糖或高胰島素血癥可以導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，進(jìn)而發(fā)展為神經(jīng)退行性疾病。然而，這種變化背后的確切機(jī)制仍未完全闡明。早在2008年，就有學(xué)者提出了“AD 屬于3 型糖尿病”的理論：因?yàn)锳D 是一種選擇性地涉及大腦并具有與T1DM 和T2DM 相似的分子和生化特征的糖尿病形式。

2 胰島素抵抗造成AD 的機(jī)制

腦內(nèi)胰島素抵抗在AD 中很常見。胰島素發(fā)揮作用的機(jī)制之一是激活雷帕霉素的機(jī)械靶標(biāo)（有時(shí)稱為雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)），通?？s寫為mTOR。mTOR 是許多蛋白質(zhì)的高度整合的復(fù)合物，并存在兩種功能不同的形式：mTORC1 和mTORC2。活化的mTORC1 與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成密切相關(guān)，除此之外，對(duì)自噬，線粒體功能，脂肪生成，生酮作用和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)也有一定的調(diào)控作用，并與葡萄糖代謝密切相關(guān)。它被生長因子，氨基酸和高細(xì)胞能量狀態(tài)激活。

AD 中的mTOR 可以導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器（尤其是線粒體）聚集，這會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞過程受到抑制。這種導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的重要介質(zhì)存在于AD 的早期階段，并且在aMCI 腦和PCAD 腦中也發(fā)現(xiàn)了自噬受損的證據(jù)。胰島素抵抗是mCI 和AD 腦中mTOR 活化的另一個(gè)有害后果。這些mTOR 介導(dǎo)的事件可能有助于解釋T2DM 是AD 發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)。此外，在胰島素（INS）與神經(jīng)元膜上的胰島素受體（IR）結(jié)合后，IR 發(fā)生二聚化和酪氨酸殘基的自身磷酸化。胰島素受體底物1（IRS1）識(shí)別IR 的磷酸酪氨酸殘基并與IR 結(jié)合，反過來導(dǎo)致在Tyr612和Tyr632 上磷酸化IRS1，從而激活I(lǐng)RS1。活化的IRS1 導(dǎo)致胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的兩種途徑的磷酸化和活化，其中之一是PI3K-AKT 途徑。磷酸化的PI3K 導(dǎo)致AKT 的磷酸化和活化，這導(dǎo)致雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）的機(jī)制靶標(biāo)的Ser2448 的磷酸化，后者作為激酶被激活?；罨膍TORC1激酶具有幾個(gè)關(guān)鍵的下游效應(yīng)，其損害神經(jīng)元存活（因此與阿爾茨海默病相關(guān)），包括抑制自噬和磷酸化。然后蛋白質(zhì)p70S6K 成為激酶，其底物之一是IRS1 的Ser307。一旦在Ser307 上磷酸化，IRS1 功能就會(huì)停止，導(dǎo)致其成為胰島素抵抗的標(biāo)志物。

3 總結(jié)

胰島素抵抗被認(rèn)為是T2DM 和AD 發(fā)病機(jī)制中的主要危險(xiǎn)因素之一。迄今為止，還沒有與T2DM 相關(guān)的AD 臨床治療藥物?，F(xiàn)有證據(jù)顯示了T2DM 與AD 在退行性變化方面具有大量共同的分子機(jī)制，雖然兩者之間有明顯的差異，但是兩種疾病中胰島素信號(hào)通路的損傷卻十分值得關(guān)注。我們期望今后更深層次的研究會(huì)為我們帶來更多相互作用關(guān)系的信息，從而為預(yù)防和治療AD 與T2DM 尋找新的靶點(diǎn)提供一些啟示。