張濤 慕玉東（通訊作者） 曹永勝 廖菽丹 李楠 崔青

（1 西安市中心醫(yī)院 陜西 西安 710003）

（2 陜西省腫瘤醫(yī)院 陜西 西安 710061）

冠心病是危害世界各地中老年人健康的疾病之一，被喻為“健康殺手”，其病因是冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化。目前冠心病的治療方法有藥物治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)以及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)等治療方法。PCI是治療冠心病的主要方法，但在介入手術(shù)中擠壓血管內(nèi)粥樣斑塊、撕裂血管內(nèi)膜以及植入支架后激活血小板、炎癥介質(zhì)的釋放等因素，常引起冠脈內(nèi)血流緩慢或無復流、支架內(nèi)發(fā)生急性血栓等情況，發(fā)生心臟不良事件影響預后。

研究發(fā)現(xiàn)短時間的心肌缺血通過影響再灌注過程來調(diào)節(jié)心肌缺血的微環(huán)境，提升心肌對缺血再灌注的耐受能力，避免缺血再灌注損傷而保護心肌細胞，稱該現(xiàn)象為缺血后適應[1，2]。目前研究證實藥物進行缺血后預適應可以減輕缺血再灌注損傷起到保護作用，他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，它可以減少內(nèi)皮脂質(zhì)浸潤、巨噬細胞的吞噬形成泡沫細胞，有利于延遲動脈粥樣硬化[3-5]。

隨著對他汀類藥物不斷研究，研究人員發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有減輕心肌缺血再灌注損傷、減輕無復流以及改善冠狀動脈血流的作用，在PCI術(shù)前應用他汀類藥物進行缺血后適應可以減輕術(shù)中的心肌損傷以及改善患者預后。本文對其可能的機制進行綜述。

1.磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)途徑

PI3K主要由p85和p1lO亞基組成，是體內(nèi)重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子，它可以被細胞因子、生長因子、激素信號等因素激活，使細胞膜上的磷酸肌醇發(fā)生磷酸化，來參與細胞信號轉(zhuǎn)導并介導PI3K的發(fā)揮多種功能[6]。Akt是一種Ser/Thr蛋白激酶，是PI3K一個重要的靶酶。在PI3K途徑中，細胞膜表面被上游信號分子刺激以及磷脂酰肌醇蛋白激酶發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進其磷酸化。Bell等[7]研究發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注時給予阿托伐他汀可顯著的呈劑量依賴性的產(chǎn)生心臟保護效應，其最佳濃度為50umol/l，蛋白印跡分析結(jié)果顯示，PI3K/Akt通路被迅速激活，同時Akt和eNOS的磷酸化程度能明顯增加，這種保護作用能被P13K抑制劑渥曼青霉素拮抗，并且在eNOS敲除的小鼠中這種保護作用不存在，說明了eNOS在P13K/Akt/eNOS信號通路中的關(guān)鍵作用。Kureish等[8]報道在他汀類藥物減少心肌梗死面積中，P13K／Akt通路被迅速激活并且發(fā)揮重要作用，他們發(fā)現(xiàn)辛伐他汀預處理后片刻，Akt表達迅速上升，使NO生成增加，明確了他汀類藥物是通過激活 P13K來激活Akt的。程振東等人[9]在對大鼠缺血再灌注損傷的研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿托伐他汀后處理以后心肌組織磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、總Akt(t-Akt)的蛋白表達降低，心肌梗死面積減少，心肌線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷減輕，對大鼠心肌缺血再灌注損傷有保護作用,發(fā)揮作用的機制可能與PI3K/Akt通路的激活有關(guān)。劉春偉等人[10]在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿托伐他汀后處理的心肌保護作用可以被PI3K-Akt抑制劑拮抗，在實驗組磷酸化Akt水平增高，闡明了阿托伐他汀發(fā)揮心肌保護作用是經(jīng)PI3K-Akt通路發(fā)揮的。

2.腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-帕霉素靶蛋白（mTOR)途徑

AMPK是絲/蘇氨酸激酶，它是真核細胞的能量感受器，被激活的AMPK可以抑制細胞周期及胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)及影響細胞周期，通過上調(diào)p53來調(diào)節(jié)mTOR。mTOR是細胞內(nèi)多種信號通路的調(diào)控蛋白，它可以調(diào)節(jié)細胞的生存、增值以及凋亡。宋占春等人[11]研究發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死模型的大鼠中，經(jīng)過瑞舒伐他汀治療6周后，心肌細胞Bcl-2mRNA及蛋白相對表達水平上調(diào)3倍左右，BAXmRNA及蛋白相對表達水平顯著降低一半以上，通過這樣的方法促進了AMPK的磷酸化，而影響并降低了mTOR磷酸化，進而減少心肌細胞凋亡，改善心臟左心室功能，同時抑制心肌梗死引起的炎癥反應，可以減少心肌梗死的面積，發(fā)揮心肌的保護作用。李玉竹等人[12]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠的研究中給予阿托伐他汀治療后，AMPK、mTOR 蛋白表達量下降，可以有效減輕缺血/再灌注損傷，減少細胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能，其中的機制與調(diào)控AMPK/mTOR 有著密切的關(guān)系。

3.B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）-Bcl-2相關(guān)蛋白（Bax）-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase3)途徑

Bcl-2是一種能夠抑制細胞的凋亡基因，而Bax基因與其相反，它能夠促進細胞的凋亡，兩者的平衡狀態(tài)與caspase3調(diào)控細胞凋亡密切相關(guān)，研究人員認為Bcl-2和Bax都是重要的調(diào)控細胞凋亡的基因[13]。車中應等人[14]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀上調(diào)了Bcl-2表達以及下調(diào)了Bax表達，通過此作用發(fā)揮著抑制細胞凋亡的作用和減輕缺血再灌注損傷的作用。謝亞芹等人[15]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)瑞舒伐他汀預處理后，大鼠在心肌缺血再灌注后心功能明顯改善，心肌細胞AI降低，降低了Bax mRNA的表達，增加了Bcl2mRNA的表達，說明在發(fā)生再灌注時瑞舒伐他汀發(fā)揮了保護心肌的作用。高鳳敏等人[16]研究顯示，當發(fā)生缺血再灌注時經(jīng)阿托伐他汀預處理后可以減輕脂質(zhì)過氧化的損傷，進而減少心肌細胞的凋亡，發(fā)現(xiàn)保護心肌的作用與caspase3蛋白表達的抑制有關(guān)。趙洋等人[17]研究發(fā)現(xiàn)給予阿托伐他汀治療的大鼠，降低了心肌凋亡率和血清中CK、TNF-a、IL-6的含量，提高了IL-10的含量，抑制bax、cyto C和caspase表達，bcl-2和XIAP的表達升高，明確了阿托伐他汀對心肌梗死模型大鼠心肌損傷具有保護作用，其作用機制可能與減少氧化應激的產(chǎn)生，改變線粒體膜的通透性，進而影響凋亡相關(guān)蛋白XIAP等的表達，同時可以改變炎性因子的釋放有著密切的關(guān)系。

4.現(xiàn)狀與展望

冠心病的發(fā)病率和病死率較高，PCI手術(shù)可以及時恢復冠狀動脈血流，從而降低患者死亡率，但在PCI手術(shù)中發(fā)生的心肌損傷及影響患者預后都不可忽視。近年來，大量的實驗研究不斷探索，目前普遍認為藥物進行缺血后適應可以減輕PCI手術(shù)中心肌的缺血，增強心肌的耐受力，從而降低PCI術(shù)后心肌缺血再灌注損傷。但由于目前研究報道的相關(guān)臨床實驗數(shù)據(jù)較少，其機制尚未闡明，在PCI術(shù)中采用缺血后適應的方法未得到推廣，因此還需進一步研究明確。