梁士楚，王翠，宋晨宇，常齡予，萬(wàn)宇輝，李小虎，趙韌

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一，全球患病率近1.5%～2.0%[1]。房顫可引起血栓栓塞，房顫患者的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4～5 倍[2-3]。射頻消融術(shù)是根治難治性房顫的一線方案，而術(shù)后心內(nèi)膜損害和心房鈍抑在一定程度上促進(jìn)術(shù)后早期血栓形成。2017 美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）/歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA）/歐洲心律失常學(xué)會(huì)（ECAS）/亞太心臟節(jié)律協(xié)會(huì)（APHRS）/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會(huì)（SOLAECE）房顫導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)推薦手術(shù)兩個(gè)月內(nèi)應(yīng)不間斷使用華法林或新型口服抗凝藥（NOAC），兩個(gè)月后是否繼續(xù)抗凝取決于患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[4]。但長(zhǎng)期抗凝治療策略仍尚有爭(zhēng)議[5]。合理抗凝有助于降低腦卒中發(fā)生率同時(shí)可預(yù)防、延緩房顫患者認(rèn)知功能障礙或癡呆的發(fā)生[6]。本文通過(guò)對(duì)房顫射頻消融治療3 個(gè)月（空白期）后繼續(xù)服用口服抗凝藥與否的出血、血栓栓塞事件發(fā)生情況進(jìn)行Meta 分析，旨在為消融術(shù)后的臨床管理提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：房顫射頻消融術(shù)成功后是否應(yīng)用抗凝治療的觀察性臨床研究（前瞻性/回顧性隊(duì)列研究），一般信息齊全。（2）研究對(duì)象：經(jīng)歷射頻消融術(shù)3 個(gè)月后停用/不停用抗凝治療的房顫患者，將在房顫射頻消融治療3 個(gè)月（空白期）后，不使用抗心律失常藥物而無(wú)房顫或心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作視為治療成功[7]。（3）至少觀察記錄以下指標(biāo)中的一項(xiàng)：術(shù)后血栓栓塞、出血事件。

1.2 資料檢索

在PubMed、The Cochrane Library、Embase 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“atrial fibrillation[Mesh]”、“radiofrequency catheter ablation[Mesh]”、“anticoagulant[Mesh]”、“warfarin”、“rivaroxaban”、“dabigatran”、“thromboembolism [Mesh]”等為檢索詞；在中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“心房顫動(dòng)”、“射頻消融”、“口服抗凝”、“栓塞”等為檢索詞進(jìn)行檢索、篩選文獻(xiàn)，時(shí)間為2007年8月1日至2020年3月1日。

1.3 文獻(xiàn)資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立資料提取和文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，最后交由第三名研究者進(jìn)行核對(duì)。提取的資料包括：第一作者、患者平均年齡、房顫類型、使用抗凝藥種類、持續(xù)抗凝時(shí)間、樣本量、使用與停用口服抗凝劑人數(shù)、隨訪時(shí)間、出現(xiàn)術(shù)后主要并發(fā)癥（血栓栓塞、出血）例數(shù)。使用NOS 量表對(duì)所選的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分的內(nèi)容包括病例的選擇、可比性和結(jié)局，以≥ 6 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 和Stata 12.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Q 檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P≥0.1 且I2≤50%時(shí)表明研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P＜0.1 或I2＞50%時(shí)表明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)并尋找異質(zhì)性來(lái)源；若異質(zhì)性明顯（I2＞75%）或無(wú)法尋找異質(zhì)性來(lái)源時(shí)則改用描述性分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

采用TSA0.9.5.10 軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，對(duì)Meta 分析所需樣本量進(jìn)行估算以提高穩(wěn)健性和精確性[8]。設(shè)定參數(shù)：（1）傳統(tǒng)界值：界值類型為雙側(cè)，Ⅰ類錯(cuò)誤為5%；（2）α 消耗函數(shù)界值：Ⅰ類錯(cuò)誤為5%，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能為80%，相對(duì)危險(xiǎn)減少率（RRR）為35%，對(duì)照組事件發(fā)生率估算為3%，異質(zhì)性矯正基于模型的變異值；（3）重對(duì)數(shù)定律：Ⅰ類錯(cuò)誤為5%，RR 對(duì)應(yīng)懲罰值λ 為2。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果（圖1）

在數(shù)據(jù)庫(kù)中的檢索初步得到文獻(xiàn)95 篇，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入15 篇文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)（表1）

對(duì)納入的15 篇研究的基本特征（第一作者、房顫類型、患者平均年齡、左心房?jī)?nèi)徑、術(shù)后抗凝時(shí)間、抗凝藥種類、總樣本量、抗凝組和非抗凝組樣本量、隨訪時(shí)間等）進(jìn)行記錄，并利用NOS 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及NOS 評(píng)分

2.3 Meta 分析結(jié)果（圖2、3）

Meta 分析納入15 篇研究，共15 837 例患者，術(shù)后繼續(xù)服用抗凝劑（抗凝組）6 079 例，停用抗凝劑（非抗凝組）9 758 例。共發(fā)生血栓栓塞154 例（抗凝組73 例，不抗凝組81 例），出血104 例（抗凝組88 例，非抗凝組16 例）。

圖2 射頻消融術(shù)后發(fā)生血栓栓塞事件在隨機(jī)效應(yīng)模型下合并的效應(yīng)值

共14項(xiàng)研究記錄了手術(shù)成功后的血栓栓塞情況。手術(shù)后停用或不停用抗凝藥對(duì)血栓栓塞發(fā)生率無(wú)影響（I2=51%，P=0.18，RR=1.45，95%CI:0.85～2.48）。共14 項(xiàng)研究記錄了手術(shù)成功后的出血情況，在手術(shù)成功后，抗凝增加了出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（I2=57%，P＜0.0001，RR=9.19，95%CI：3.43～24.62）。

圖3 射頻消融術(shù)后發(fā)生出血事件在隨機(jī)效應(yīng)模型下合并的效應(yīng)值

亞組分析顯示（表2），抗凝組與非抗凝組間的血栓栓塞發(fā)生率與左心房?jī)?nèi)徑、隨訪時(shí)間、年齡、CHADS2評(píng)分、CHA2DS2-VASc 評(píng)分無(wú)關(guān)（P均＞0.05）。出血發(fā)生率與CHADS2評(píng)分、CHA2DS2-VASc 評(píng)分、年齡均有關(guān)，抗凝組出血發(fā)生率明顯高于非抗凝組（P均＜0.05），此外，在HASBLED 評(píng)分＜2 時(shí)，抗凝組出血發(fā)生率高于非抗凝組（P＜0.05），而HAS-BLED 評(píng)分≥2 時(shí)，抗凝組與非抗凝組間的出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 敏感性分析

采用逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究的方式進(jìn)行敏感性分析，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)中所有研究的估計(jì)值均在總效應(yīng)量的95%CI 中，不明顯影響結(jié)果穩(wěn)定性；出血風(fēng)險(xiǎn)中一篇文獻(xiàn)估計(jì)值超出總效應(yīng)量的95%CI，可能影響結(jié)果穩(wěn)定性。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)（圖4）

對(duì)手術(shù)成功停用抗凝劑與否的術(shù)后并發(fā)癥繪制漏斗圖分析，血栓栓塞和出血結(jié)果顯示呈相對(duì)倒置對(duì)稱的漏斗圖，表明發(fā)表偏倚可能性較小。

表2 血栓栓塞和出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素亞組分析結(jié)果

圖4 射頻消融術(shù)后血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析結(jié)果漏斗圖

2.5 試驗(yàn)序貫分析結(jié)果（圖5）

血栓栓塞：共納入患者15 439 例，未達(dá)到所需求的信息量（RIS）18 615 例，Z 曲線未與界值相交，仍需后續(xù)試驗(yàn)對(duì)抗凝與否的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。Z 曲線跨越無(wú)效界，可推測(cè)：抗凝與否使血栓栓塞的發(fā)生率降低不超過(guò)35%。此結(jié)果存在20%的風(fēng)險(xiǎn)，可能是一個(gè)假陰性結(jié)果。

出血：共納入14 922 例患者，雖未達(dá)到RIS 21 100 例，但Z 曲線已與界值相交，說(shuō)明抗凝增加出血風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到證實(shí)，無(wú)需更多試驗(yàn)驗(yàn)證。

圖5 射頻消融術(shù)后血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

3 討論

房顫射頻消融3 個(gè)月后，不使用抗心律失常藥物而無(wú)房顫或心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作為治療成功[7]。鑒于持續(xù)性房顫的遠(yuǎn)期成功率，在隨訪過(guò)程中通過(guò)癥狀、心電監(jiān)測(cè)手段發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)治療的手術(shù)患者在1 年或2 年內(nèi)極少出現(xiàn)每天或每周的房顫發(fā)作且復(fù)發(fā)的房顫容易控制根據(jù)梅奧診所經(jīng)驗(yàn)可以定義為臨床成功。這部分患者是否繼續(xù)抗凝治療，需循證學(xué)證據(jù)。通過(guò)Meta 和試驗(yàn)序貫分析可知，房顫射頻消融空白期后長(zhǎng)期抗凝與否血栓栓塞發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用抗凝藥使血栓栓塞的發(fā)生率降低不超過(guò)35%，兩組血栓栓塞事件發(fā)生率與左心房?jī)?nèi)徑、年齡、隨訪時(shí)間及CHADS2評(píng)分或者CHA2DS2-VASc 評(píng)分均無(wú)關(guān)；而出血發(fā)生率與其有關(guān)，抗凝組出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非抗凝組，此結(jié)果與Proietti 等[24]和Romero 等[25]相符。

目前按照CHADS2評(píng)分或者CHA2DS2-VASc 評(píng)分指導(dǎo)抗凝。亞組分析中，低危人群（CHADS2評(píng)分或CHA2DS2-VASc 評(píng)分＜2 分）兩項(xiàng)評(píng)分血栓栓塞事件結(jié)果相似，而出血事件抗凝組明顯增多，不支持術(shù)后長(zhǎng)期抗凝。在高危人群的抗凝中，兩項(xiàng)評(píng)分單獨(dú)運(yùn)用呈相反趨勢(shì)：在CHADS2評(píng)分≥2 分時(shí)，抗凝組血栓栓塞發(fā)生率高于非抗凝組；而在CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分時(shí)，抗凝組血栓栓塞發(fā)生率低于非抗凝組。夏馭龍等[18]的研究中，兩例CHA2DS2-VASc 高風(fēng)險(xiǎn)者的CHADS2評(píng)分為低風(fēng)險(xiǎn)，表明CHADS2評(píng)分識(shí)別低危腦卒中患者較弱，CHADS2評(píng)分=0 分患者其年腦卒中發(fā)生率與CHA2DS2-VASc評(píng)分在1～3 分者相當(dāng)[26]。

CHADS2/CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分患者術(shù)后長(zhǎng)期抗凝是否獲益在多項(xiàng)研究中答案不同：Friberg等[27]認(rèn)為CHADS2/CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分患者術(shù)后長(zhǎng)期使用抗凝藥物可降低血栓栓塞發(fā)生率；但也有研究表明，在CHADS2/CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2分患者中，即使術(shù)后使用抗凝劑，臨床獲益仍不明顯[11,20,22]。CHADS2/CHA2DS2-VASc 評(píng)分不能很好解釋臨床實(shí)踐結(jié)果（理論上評(píng)分越高抗凝獲益越大），盡管新型評(píng)分細(xì)化了年齡分層、加入了生物標(biāo)志物等[28]，但其臨床應(yīng)用還有待考究。

此外，患者在抗凝藥物的選擇上存在差異，雖然NOAC 的抗凝效應(yīng)不劣于傳統(tǒng)口服抗凝藥，但兩者交替和重疊應(yīng)用可能存在組間不平衡；部分研究中抗凝治療的效應(yīng)未標(biāo)準(zhǔn)化，服用華法林者若國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）未達(dá)到規(guī)定值（2～3）則可能抗凝無(wú)效；NOAC 應(yīng)用缺乏臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)，而華法林監(jiān)測(cè)指標(biāo)INR 受干擾因素較多，部分高風(fēng)險(xiǎn)房顫患者術(shù)后處于“未達(dá)標(biāo)抗凝狀態(tài)”導(dǎo)致心臟栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加[29]；使用抗凝治療人群本身栓塞風(fēng)險(xiǎn)及無(wú)癥狀房顫復(fù)發(fā)率高，術(shù)后無(wú)癥狀房顫發(fā)生率、左心房?jī)?nèi)膜損傷程度、左心房容積和基質(zhì)改變，都可能影響血栓栓塞發(fā)生率。以上因素或能解釋中、高風(fēng)險(xiǎn)人群（CHADS2/CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分）抗凝后仍有較高栓塞事件發(fā)生率。

HAS-BLED 評(píng)分在預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)中有較好的價(jià)值，通過(guò)結(jié)合HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分能夠識(shí)別出血和腦卒中雙風(fēng)險(xiǎn)的患者，顯著改善預(yù)后。本研究還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是≥65 歲患者還是＜65歲患者，在射頻消融術(shù)后長(zhǎng)期抗凝血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)并未有顯著改變，而出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，未取得良好收益。高齡房顫患者是腦卒中和出血雙高危人群，其抗凝措施應(yīng)為個(gè)體化綜合考慮。

房顫診療重點(diǎn)是血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和抗凝治療。目前房顫診療中血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、規(guī)范抗凝以及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面仍有很大提升空間[30]。如何制定患者術(shù)后規(guī)范抗凝策略？筆者認(rèn)為需要考慮無(wú)癥狀房顫的發(fā)生、不同術(shù)式對(duì)心房重構(gòu)的影響、患者其他高血栓風(fēng)險(xiǎn)因子（如合并冠心病、心力衰竭、凝血機(jī)制障礙等）。同時(shí)，對(duì)患者個(gè)體而言選擇抗凝或/和抗血小板治療是否能真正預(yù)防腦血栓形成有待商榷。

本文納入的研究NOS 評(píng)分≥6 分，質(zhì)量較高，但由于納入的大部分研究為回顧性、亞組分析樣本量較小、中度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性等原因，結(jié)果穩(wěn)定性可能受到影響。

綜上，房顫射頻消融術(shù)成功3 個(gè)月乃至更長(zhǎng)時(shí)間抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)大于抗栓治療收益，“一刀切”的持續(xù)抗凝治療策略可能在導(dǎo)致部分低?；颊哌^(guò)度治療，長(zhǎng)期抗凝是否停藥需結(jié)合HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分綜合考慮。在腦卒中低風(fēng)險(xiǎn)人群中，手術(shù)成功三個(gè)月后停用抗凝藥是安全可行的，但仍需定期進(jìn)行血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估；對(duì)于中、高風(fēng)險(xiǎn)人群，目前結(jié)論不一，需行個(gè)體化治療。目前，大型隨機(jī)對(duì)照研究如OCEAN 研究[31]正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于2021 年12 月完成，其結(jié)果將能更好指導(dǎo)抗凝策略的安全及有效范圍。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突