宋欣欣，劉媛媛

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院放化療科，黑龍江 佳木斯 154000)

放射性心臟損傷(RIHD)是胸部惡性腫瘤患者放射治療(RT)時(shí)心臟組織部分或全部受到照射后的長(zhǎng)期副作用，主要表現(xiàn)為心包疾病、冠心病、瓣膜病、心肌病、傳導(dǎo)異常等。到目前為止，RIHD的總發(fā)病率在胸部惡性腫瘤患者中還未得到完全普查。目前針對(duì)RIHD發(fā)病率的研究主要集中在乳腺癌和霍奇金淋巴瘤5年生存率高的患者，對(duì)于其他胸部腫瘤，RIHD因其生存率低、隨訪時(shí)間短而被低估。許多大型臨床研究證實(shí)，RT增加了心臟病相關(guān)致死風(fēng)險(xiǎn)，雖然通過(guò)優(yōu)化治療方案和RT技術(shù)降低了RIHD的發(fā)病率，但最近的研究表明，現(xiàn)代技術(shù)并不能消除RIHD的風(fēng)險(xiǎn)，且目前尚無(wú)明確的治療方案來(lái)有效根除RIHD的發(fā)生和發(fā)展。因此明確RIHD的分類、發(fā)病機(jī)制、影響因素，提出干預(yù)措施，對(duì)臨床醫(yī)生具有重要意義。

1 RIHD的分類

RT在各種胸部惡性腫瘤的治療中起著關(guān)鍵作用，但也會(huì)造成正常組織毒性，RIHD就是其中之一。RIHD包括一系列心血管并發(fā)癥，主要的分類包括心包炎、心肌病、冠狀動(dòng)脈疾病(Coronary artery disease，CAD)、心臟瓣膜病(Valvular heart disease，VHD)、傳導(dǎo)異常等。

1.1 心包炎心包炎的臨床過(guò)程可分為4個(gè)階段包括：急、慢性心包炎、纖維素性心包炎，最終演變?yōu)榭s窄性心包炎。其發(fā)病率與心臟接受的照射劑量密切相關(guān)，當(dāng)照射劑量增加10Gy時(shí)，發(fā)病率增加5倍。盡管隨著放射治療防護(hù)技術(shù)和方案的優(yōu)化，心包炎的發(fā)病率已降至6%～10%，但研究表明乳腺癌幸存者心包炎的風(fēng)險(xiǎn)仍在增加[1]。

1.2 心肌病RT所致心肌損傷的臨床癥狀較遲，主要表現(xiàn)為心肌纖維化。心肌損傷的潛伏期可長(zhǎng)達(dá)10年以上，確診時(shí)，多數(shù)患者已經(jīng)歷過(guò)不可逆損傷。大多數(shù)放射性心肌損傷無(wú)臨床癥狀，臨床診斷率較低，僅為10%左右[1]。最常見(jiàn)的超聲心動(dòng)圖異常是局部室壁運(yùn)動(dòng)異常(通常為下壁)、輕度左室肥厚和舒張功能障礙，可表現(xiàn)為嚴(yán)重的充血性心功能不全。在接受蒽環(huán)類藥物化療或大劑量放射治療(>60gy)的患者中，心肌損傷是常見(jiàn)的。接受高劑量放療的患者易發(fā)生限制性心肌損傷，接受放化療的患者易發(fā)生舒張性心肌損傷[2]。

1.3 冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)放射損傷冠狀動(dòng)脈，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有密切關(guān)系。RT可作為一種外部影響因素，誘發(fā)高?；颊叩奈⒀軗p傷，加速CAD的發(fā)生[3]。也可在RT完成多年后導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，最終發(fā)生臨床心血管事件。然而，隨著患者生存期的延長(zhǎng)和對(duì)RIHD的重視，許多臨床研究都致力于這一領(lǐng)域。

1.4 心臟瓣膜病(VHD)心肌纖維化和冠心病引起的心肌缺血缺氧是導(dǎo)致瓣膜功能損害的根本原因。RT誘導(dǎo)的VHD是RIHD的晚期反應(yīng)，VHD病變?cè)谂R床上非常罕見(jiàn)。VHD一般病理學(xué)的最早變化包括在RT后的前10年內(nèi)瓣膜收縮和相關(guān)反流，累及二尖瓣和主動(dòng)脈瓣最終導(dǎo)致瓣膜纖維化增厚和鈣化加劇，導(dǎo)致狹窄。

1.5 傳導(dǎo)系統(tǒng)異常RT引起的傳導(dǎo)系統(tǒng)異常通常表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、病理性竇房結(jié)綜合征、室上性心律失常和室性心動(dòng)過(guò)速。傳導(dǎo)系統(tǒng)異常發(fā)生率約為5%，多發(fā)生在RT結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)，心電圖異常70%可在RT半年后恢復(fù)正常，但發(fā)生率仍較治療前增加[3-4]。這說(shuō)明RT對(duì)心臟的作用是部分可逆的，但仍會(huì)對(duì)心臟造成一定的損害。

2 RIHD的病理生理機(jī)制

近年來(lái)RIHD發(fā)生機(jī)制已然成為研究熱點(diǎn)，現(xiàn)就肥大細(xì)胞反應(yīng)及信號(hào)通路、血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell，VEC)損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)，RIHD的病理生理機(jī)制的研究現(xiàn)狀作一敘述。以便未來(lái)通過(guò)研究進(jìn)一步闡明這些機(jī)制究對(duì)RIHD的臨床意義及其作為RIHD干預(yù)目標(biāo)的作用。

2.1 肥大細(xì)胞反應(yīng)及通路

2.1.1 肥大細(xì)胞反應(yīng) 肥大細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞，通過(guò)肥大細(xì)胞脫粒機(jī)制和不涉及脫粒的組成性途徑釋放出廣泛的細(xì)胞介質(zhì)，參與炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答，造成組織損傷、引起細(xì)胞凋亡。肥大細(xì)胞為心肌常駐細(xì)胞，對(duì)心室重塑發(fā)揮重要作用。Huang等在研究小鼠糖尿病性心肌病時(shí)，心肌肥大細(xì)胞在心臟功能損傷明顯時(shí)密度增加，同時(shí)細(xì)胞外重塑因子、膠原合成等與心臟重塑相關(guān)因子增加。Yarom等[5]通過(guò)研究中發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞數(shù)目的增加與放射性心肌損傷程度一致，表明肥大細(xì)胞可能參與了RIHD的發(fā)展，與其活性和數(shù)目有一定關(guān)系。此外利用遺傳性肥大細(xì)胞缺陷大鼠模型研究肥大細(xì)胞在RIHD中的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)局部心臟照射后，肥大細(xì)胞缺乏大鼠在體和離體心功能的變化較正常對(duì)照組更為嚴(yán)重，Ⅲ型膠原的心肌沉積更為明顯，心肌變性程度較低。從這些結(jié)果中我們得出結(jié)論，肥大細(xì)胞在大鼠的RIHD中起著主要的保護(hù)作用。但還需進(jìn)一研究來(lái)闡明肥大細(xì)胞在RIHD中保護(hù)作用的機(jī)制。

2.1.2 信號(hào)通路 許多研究發(fā)現(xiàn)RIHD與信號(hào)通路密切相關(guān)，RIHD心肌發(fā)生纖維化與TGF-β lI Smads 信號(hào)通路有關(guān)。通過(guò)研究放療大鼠模型發(fā)現(xiàn)，TGF-βl 循環(huán)水平增加時(shí)，心肌 內(nèi)膜下可形成明顯纖維化，因此可知在心肌重塑及放射性心肌纖維化的過(guò)程中均有 TGF-βl的增加。此外TGF-p1、EGFR信號(hào)通路在RIHD的纖維化中也起重要作用。其中EGF與Nrg-1為EGFR信號(hào)通路最常見(jiàn)的兩種配體[6]。研究發(fā)現(xiàn)，Nrg-1在損傷早期出現(xiàn)下調(diào)，參與纖維化形成及心肌重構(gòu)，晚期時(shí)上調(diào)嘗試恢復(fù)心肌結(jié)構(gòu)[7]。該項(xiàng)研究缺少大樣本數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步研究。

2.2 VEC損傷RT引起VEC損傷是發(fā)生RIHD的主要機(jī)制[8]。RT可影響心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致其增殖、損傷、腫脹和變性，毛細(xì)血管數(shù)量顯著減少，也可促進(jìn)VEC和成纖維細(xì)胞的增殖，膠原沉積增加可引起血管壁增厚和管腔狹窄。RT后隨時(shí)間推移，VEC受損不僅可以引起血管通透性增加，導(dǎo)致纖維蛋白沉積，而且VEC損傷后會(huì)使纖維蛋白不被溶解，進(jìn)而引起纖維化。有研究表明放療劑量>2Gy時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的功能發(fā)生明顯改變。VEC也可參與炎癥反應(yīng)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)可引起炎癥反應(yīng)，激活凝血機(jī)制使VEC增生最終形成血栓導(dǎo)致心肌壞死。

2.3 RASRAS是心血管和腎臟功能的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)血容量和血管阻力,在心臟以外的器官放射損傷中的作用已被廣泛研究。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素1型受體拮抗劑可減少腎、肺和腦等器官的實(shí)驗(yàn)性放射損傷。但RAS在RIHD中的作用尚不明確，研究表明在放療后，RAS介體可能在心臟中被上調(diào)，但血管緊張素抑制劑卡托普利并不能預(yù)防RIHD大鼠模型的心功能喪失。然而卡托普利確實(shí)能減少心肌纖維化，防止局部心臟照射后左心室毛細(xì)血管密度的降低。但這些效應(yīng)被認(rèn)為是卡托普利的特性而非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制引起的。RAS在心臟放射損傷中的作用以及通過(guò)藥對(duì)RAS進(jìn)行拮抗時(shí)是否對(duì)RIHD干預(yù)，需要進(jìn)一步研究。

3 RIHD相關(guān)影響因素

RIHD的發(fā)病率和嚴(yán)重程度受許多因素的影響，其中照射劑量、暴露體積、RT技術(shù)的應(yīng)用及聯(lián)合使用化療藥物等都會(huì)影響疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。此外還包括一般心血管危險(xiǎn)因素。從臨床角度來(lái)看，減少晚期心臟并發(fā)癥的方法是努力減少這些因素帶來(lái)的影響，提高RT的安全性。下面就RIHD的相關(guān)影響因素方面做一下總結(jié)。

3.1 照射劑量及暴露體積目前很多研究表明，RIHD的發(fā)生與RT時(shí)心臟受到的照射劑量和暴露體積有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道心臟受照劑量<30 Gy時(shí)，心臟損傷率極低，而對(duì)于受照劑量>40 Gy時(shí)，發(fā)生率相對(duì)明顯增加，心臟平均受量(D_n)每增加1Gy,RT相關(guān)的心臟損傷危險(xiǎn)度可增加4%[9-10]。Eldabaje等[11]通過(guò)對(duì)放療后霍奇金淋巴瘤患者5年發(fā)生心包炎風(fēng)險(xiǎn)研究，發(fā)現(xiàn)在單次分割劑量相當(dāng)時(shí)，心包炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨總劑量增加而上升。且隨心臟受照的平均劑量增加，因缺血產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化事件風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，當(dāng)增加1Gy平均照射量時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)增加7.4%[11]。

3.2 RT技術(shù)隨著RT廣泛應(yīng)用，現(xiàn)代先進(jìn)的RT技術(shù)較傳統(tǒng)技術(shù)，對(duì)心臟具有直接的保護(hù)作用，不僅能夠限制心臟照射的最高劑量也能使平均受照劑量受限。在RT過(guò)程中擺體位的精準(zhǔn)度，會(huì)造成實(shí)際照射劑量與計(jì)劃劑量之間的偏差，將調(diào)強(qiáng)適形放射治療(Intensity modulated Radiotherapy,IMRT)、三維適形放射治療(Threedimensionalconformal Radiotherapy,3D-CRT)等方法與圖像引導(dǎo)放射治療(Image-guided Radiotherapy,IGRT)相結(jié)合，不僅能使正常組織得到更好的保護(hù)，也能使腫瘤的照射劑量提高。此外呼吸門(mén)控技術(shù)的應(yīng)用可減少心臟照射量，Edvardsson等在IMRT技術(shù)治療保乳術(shù)后單個(gè)乳房放射治療的患者中，使用呼吸門(mén)控技術(shù)的心臟平均劑量=1.3Gy,自主呼吸的心臟平均劑量=3.2Gy[12]。螺旋斷層放療(Tomotherapy,TOMO)也是放射治療的先進(jìn)技術(shù)，研究進(jìn)展期乳腺癌治療中，對(duì)比較TOMO和IMRT兩種技術(shù)比較發(fā)現(xiàn)：TOMO能保護(hù)心臟避免受到高劑量照射，同時(shí)可以使劑量體積降低(V5和V10)合理的應(yīng)用這些先進(jìn)技術(shù)可以有效的降低RIHD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度。

3.3 聯(lián)合化療藥物蒽環(huán)類藥物使心肌細(xì)胞在過(guò)氧化應(yīng)激作用下產(chǎn)生活性氧類，通過(guò)形成鈣超載導(dǎo)致心率失常等障礙進(jìn)而引起心肌毒性，其毒性可隨藥物量的增加而增加[13-14]。當(dāng)累積阿霉素達(dá)一定量(≥200mg/g)時(shí)，可能導(dǎo)致心臟舒張功能降低，積累劑量不斷增加時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致影響收縮功能，當(dāng)使用阿霉素患者引起心臟功能障礙時(shí)，一般積累量超過(guò)400～600mg/m2。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)使用柔比星治療后，左室射血分?jǐn)?shù)下降大于10%的患者約占17.5%[15]。

3.4 其他相關(guān)因素患者年齡、性別、既往病史(如有高血壓、高血脂、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病)、家族史、不良生活習(xí)慣(吸煙、飲酒)可能對(duì)RIHD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響。Harris等4人研究發(fā)現(xiàn)高血壓病史的患者接受RT可增加冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)[16]。與吸煙同時(shí)存在時(shí)，導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生率增加到3.04，表明兩者之間有協(xié)同作用[17]。

4 診斷手段

RIHD的診斷通常具有挑戰(zhàn)性，一般為排除性診斷。對(duì)于心臟損傷的臨床檢查主要包括血液中的特定生化指標(biāo)、心電圖、超聲心動(dòng)圖及影像學(xué)等，通過(guò)這些檢查能及時(shí)對(duì)RIHD做出診斷和評(píng)估。其中心肌肌鈣蛋白(cTn)對(duì)檢測(cè)心臟損傷的靈敏度和特異度都較高,被看作心肌損傷診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可用于對(duì)預(yù)后及心肌損傷范圍的評(píng)價(jià)[18]。肌酸激酶同工酶(CK-MB)也能對(duì)心肌的損傷作出預(yù)測(cè)，但他們不能直觀反映心臟功能狀態(tài)。我們可以通過(guò)心電圖呈現(xiàn)的不同波形來(lái)直觀判斷心臟的傳導(dǎo)功能及心肌缺血情況。約有28.7%～61.5%的RIHD患者出現(xiàn)心電圖異常[19]。但心電圖只能反應(yīng)瞬間心臟情況，且易受許多外在因素的影響，因此提供參考時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床綜合分析[16]。超聲心動(dòng)圖是一種能對(duì)心臟結(jié)構(gòu)、功能、血流進(jìn)行直接、準(zhǔn)確反映的無(wú)創(chuàng)操作?？赏ㄟ^(guò)其參數(shù)評(píng)價(jià)心臟功能，包括房室內(nèi)徑、室間隔厚度、EF[20]。也可對(duì)心包積液進(jìn)行判斷。此外還可通過(guò)X、CT、MRI及PET/CT等影像技術(shù)對(duì)心臟進(jìn)行評(píng)估。

5 治療與預(yù)防

目前對(duì)RIHD沒(méi)有有效的治療方法，縮小照射范圍、降低照射劑量、提高RT技術(shù)及改善RT方案以減少腫瘤細(xì)胞附近正常組織的暴露被認(rèn)為是主要的預(yù)防措施。隨著適形放療技術(shù)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)化的計(jì)劃、圖像引導(dǎo)等技術(shù)應(yīng)用于臨床，可大大減少心臟在放射治療中所受的照射劑量和體積。然而，心臟在放療過(guò)程中仍不可避免地會(huì)受到照射劑量的影響，心血管組織不可能得到充分保護(hù)，因此二級(jí)預(yù)防(患者隨訪和藥物治療)是至關(guān)重要的。研究表明，RIHD可以通過(guò)使用他汀類藥物、ACE抑制劑和抗氧化劑等藥物來(lái)預(yù)防。此外一些中草藥提取物已被證明能抑制放射引起的炎癥反應(yīng)和心肌纖維化的形成，但對(duì)于RIHD的治療仍然缺少臨床大樣本研究。

6 小結(jié)

RT對(duì)心血管系統(tǒng)影響是一個(gè)日益重要的研究課題。RIHD的發(fā)生與細(xì)胞反應(yīng)及信號(hào)通路、VEC損傷、RAS有關(guān)，但缺少大樣本前瞻性研究，需要進(jìn)一步研究闡明這些機(jī)制究對(duì)RIHD的臨床意義。此外RIHD的發(fā)生受多因素的影響，通過(guò)控制這些影響因素降低RIHD的發(fā)生率。目前對(duì)RIHD尚無(wú)有效治療方法，早重視及及時(shí)處理，延緩患者心肌纖維化及不可逆損傷以提高患者的生活質(zhì)量。因此還需對(duì)RIHD的發(fā)生機(jī)制進(jìn)一步研究，找到治療靶點(diǎn)，提高患者生存率同時(shí)保障患者的生存質(zhì)量。