張雪薇,王文欣,李 響,李 莉,韓繼成

(1.牡丹江醫(yī)學院；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

納布啡為菲衍生物，它能與μ、κ和δ受體結合。κ受體激活能夠產生有效的脊髓水平的鎮(zhèn)痛效果，對內臟痛更有效。對μ受體部分拮抗，呼吸抑制和成癮等不良反應的發(fā)生率低。對δ受體活性極弱，不產生煩躁、焦慮感。產后靜脈納布啡鎮(zhèn)痛，母乳中納布啡含量極低，在安全允許范圍之內，使其用作產婦的鎮(zhèn)痛。納布啡目前主要應用于術前用藥、麻醉誘導、術中用藥、術后鎮(zhèn)痛、術后寒戰(zhàn)治療、瘙癢治療和無痛門診應用等。

1 藥理學特性

納布啡鎮(zhèn)痛起效快，靜注2～3min，肌肉或者皮下注射不到15min起效，靜脈注射后30min達峰作用。鎮(zhèn)痛時間持續(xù)3～6h。與嗎啡鎮(zhèn)痛強度相近，芬太尼鎮(zhèn)痛效價是納布啡的100～200倍，納布啡止痛封頂效應劑量是0.3～0.5mg/kg，相當于0.15～0.25mg/kg嗎啡。最大單次推薦劑量：20mg;最大每日推薦劑量：160mg。嗎啡用作靜脈全麻不得超過1mg/kg，成人中毒劑量為60mg。大劑量芬太尼復合麻醉時麻醉誘導一般20μg/kg靜脈注射，維持麻醉芬太尼總用量可達50～100μg/kg。肝臟為納布啡唯一代謝場所，主要經腸道清除。Tween-PEG(一種葡萄糖醛酸基轉移酶)提高納布啡的口服生物利用度，用于制定納布啡的口服劑型。

2 臨床應用

2.1 全麻手術中的應用超前鎮(zhèn)痛是傷害性刺激作用于機體之前給予一個鎮(zhèn)痛干預，阻斷外周的不良刺激傳入中樞，同時可抑制術后劇烈疼痛。納布啡超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合羅哌卡因局部浸潤能夠減輕術后的切口疼痛及應激反應、改善免疫功能。胸腔鏡肺葉切除術中均需采用單肺通氣(OLV)，容易引起低氧血癥和機體炎癥反應的發(fā)生。麻醉誘導前靜脈注射鹽酸納布啡0.2mg/kg，血清TNF-α和IL-6水平升高，可明顯降低患者OLV期間的炎癥反應[1]。術前30min 靜脈注射鹽酸納布啡0.3mg/kg能有效減少患者術后對PCA的按壓次數，提高鎮(zhèn)痛質量。納布啡激動κ受體起到良好的鎮(zhèn)痛效果?？捎糜跍p輕氣管插管的應激反應和圍手術期鎮(zhèn)痛，副作用最小[2]。經實驗發(fā)現(xiàn)0.2mg/kg成年人靜脈注射納布啡可用于減弱喉鏡和插管的血流動力學反應[3]。有研究得出，在5～12歲兒童扁桃體手術全身麻醉誘導時的有效的劑量為0.25mg/kg[4]。納布啡比芬太尼預防依托咪酯引起的肌陣攣和疼痛更有效[5]。瑞芬太尼起效迅速，較易滿足個體的鎮(zhèn)痛要求。但其副作用痛覺過敏常致患者術后不適。納布啡對μ受體可發(fā)揮部分拮抗作用，能有效抑制瑞芬太尼麻醉藥物對μ受體激動作用廣泛抑制誘導的NMDA受體過度活化及釋放大量興奮性氨基酸從而降低瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏[6]。

2.2 術后鎮(zhèn)痛中的應用納布啡可產生較舒芬太尼更長的鎮(zhèn)痛時程，同時亦可有效減少患者蘇醒期躁動及術后不良反應的發(fā)生，適用于日間手術術后的疼痛護理。與曲馬多相比，術后立即靜脈給予單劑量的納布啡(0.2mg/kg)對于術后鎮(zhèn)痛效果更佳[7]。硬膜外術后鎮(zhèn)痛時，納布啡聯(lián)合布比卡因的術后鎮(zhèn)痛效果更佳，患者滿意度評分更高[8]。硬膜外嗎啡可以很好地控制術后疼痛但容易誘發(fā)瘙癢等副作用，硬膜外嗎啡聯(lián)合靜脈低劑量納布啡(5μg/kg·h)鎮(zhèn)痛效果更好，降低瘙癢發(fā)生率。Gong等人探究了納布啡用于骨折術后的鎮(zhèn)痛及其對循環(huán)炎癥因子的影響。手術后，他們給觀察組患者納布啡(2mg/kg)靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，對照組患者舒芬太尼(2.5μg/kg)，術后鎮(zhèn)痛時間持續(xù)48h。最終結果顯示，觀察組鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜評分明顯優(yōu)于對照組，白細胞介素-6(IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細胞介素-1(IL-1)，高敏CRP(hs-CRP)皮質醇水平，腎上腺素腎上腺素(AD)和去甲腎上腺素(NE)含量明顯低于對照組；患者的生活質量和睡眠質量也優(yōu)于對照組；惡心，嘔吐，頭暈，嗜睡，尿潴留，皮膚瘙癢和便秘的發(fā)生率明顯低于對照組[9]。由于產婦的雌激素和孕激素水平升高，且雌、孕激素能夠增強κ受體激動劑的鎮(zhèn)痛效果。納布啡對術后宮縮痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舒芬太尼，并發(fā)癥低于舒芬太尼。研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產術后鎮(zhèn)痛中，應用納布啡鎮(zhèn)痛的產婦鎮(zhèn)痛后24h和48h時的泌乳素(PRL)水平均較鎮(zhèn)痛開始時顯著增高，且隨時間延長逐漸升高，高于應用嗎啡鎮(zhèn)痛的產婦，提示納布啡在促進泌乳方面優(yōu)于嗎啡。納布啡用于剖宮產術后PCIA適宜的配制劑量為2.0mg/kg[10]。

2.3 椎管內麻醉中的應用腰麻由于其作用時間較短且容易出現(xiàn)早期術后疼痛，因此需要添加各種佐劑。納布啡作為布比卡因鞘內注射的佐劑可以改善術中鎮(zhèn)痛效果[11]?？娠@著降低硬外膜阻滯分娩鎮(zhèn)痛時布比卡因最低有效濃度。在3mL的0.5%重比重布比卡因中加入0.3mg的納布啡鞘內注射感覺阻滯的起效時間延遲，術后鎮(zhèn)痛時間延長，感覺阻滯時間延長[12]。納布啡可作為剖宮產術中鞘內注射芬太尼的替代方法。在行剖宮產術的患者鞘內注射10mg 的0.5%重比重布比卡因加0.2mg嗎啡中加入0.5mg納布啡可顯著降低術后惡心、嘔吐和瘙癢的發(fā)生率和嚴重程度。研究的結果得出硬膜外應用納布啡是安全的并且有效地減少術后疼痛。沒有呼吸抑制，但是可能會導致術后早期鎮(zhèn)靜[13]。向等比重0.75%羅哌卡因中加入0.4或0.8mg 納布啡具有加速運動恢復、延長術后鎮(zhèn)痛效果和副作用最小的優(yōu)點[14]。納布啡激動Kappa受體，對內臟痛獨具療效，可有效緩解宮縮痛，不影響哺乳，安全性高，適用于產科術后鎮(zhèn)痛。胎兒娩出后，靜脈推注0.1～0.2mg/kg納布啡，可有效緩解宮縮痛，使產婦處于安靜狀態(tài)。腰麻時應用納布啡可以預防寒戰(zhàn)反應。納布啡(4mg)和昂丹司瓊均有效預防鞘內注射嗎啡引起的剖宮產瘙癢，納布啡不會在母乳中排出因而優(yōu)于昂丹司瓊[15]。

2.4 在神經阻滯中應用納布啡加入到利多卡因減輕靜脈區(qū)域麻醉(IVRA)單側手外傷手術后早期止血帶和術后的疼痛[16]。在超聲引導的鎖骨上神經阻滯中，納布啡作為0.25%左旋布比卡因的佐劑延長感覺阻滯和運動阻滯持續(xù)時間(RCT)[17]。胸椎旁阻滯(PVB)越來越多地被用作乳房切除術后疼痛緩解，加入10mg納布啡作為PVB中布比卡因局部麻醉劑的佐劑可改善阻滯質量并降低了術后鎮(zhèn)痛。廣泛用于癌癥疼痛治療的阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡和芬太尼可增強乳腺癌細胞的干細胞樣特征和上皮-間質轉化(EMT)，相反納布啡通過AKT-NFκB信號傳導途徑抑制乳腺癌干細胞樣特性和EMT使其在乳腺癌治療方面有效[18]。

2.5 在無痛門診中的應用宮腔鏡牽拉宮頸、膨脹宮腔所引起的疼痛是使患者無法耐受的。單一把丙泊酚作為宮腔鏡手術常用的靜脈鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)痛效果不滿足診療操作需要，常與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用。初陽等人在研究擬探討不同劑量納布啡聯(lián)合丙泊酚對宮腔鏡手術患者麻醉和鎮(zhèn)痛效果的影響中指出0.10mg/kg的納布啡聯(lián)合丙泊酚用于宮腔鏡手術既能達到良好的麻醉和鎮(zhèn)痛效果，又具有較高的安全性[19]。0.128mg/kg的納布啡作為術中和術后鎮(zhèn)痛用于門診人工流產，效果更好且眩暈術后發(fā)病率低于舒芬太尼。在結腸鏡檢查的患者中，納布啡建議劑量范圍為0.1～0.2mg/kg。呼吸抑制和呼吸暫停的風險降低使納布啡適用于有呼吸系統(tǒng)疾病患者。[20]

3 結論

納布啡是新型阿片受體激動-拮抗型鎮(zhèn)痛藥，其應用范圍廣泛、效果良好且不良反應少，用于緩解各種原因引起的輕到中度疼痛。產后靜脈注射納布啡，母乳中藥物含量極微，且可促進泌乳,FAD孕婦用藥標準中唯一的“B類”阿片鎮(zhèn)痛藥。作為κ受體激動劑，對內臟痛特別有效。可拮抗μ受體，呼吸抑制發(fā)生率低適用于有呼系統(tǒng)疾病的患者。惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應少。對于單用納布啡無法實現(xiàn)充分鎮(zhèn)痛者須考慮和其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用或者更換其他阿片類藥物。臨床應用中需考慮其封頂效應，需對納布啡鎮(zhèn)痛強度、血流動力學反應、對炎癥反應的影響等諸多方面進行進一步研究。