武 亮，祁椏楠，劉亞紅，韓曉芳，鄭慧霄

（邢臺醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 邢臺 054000）

糖尿病腎病是糖尿病常見微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，發(fā)病機制復(fù)雜，糖代謝紊亂可激活多元醇代謝通路，刺激糖基化終末產(chǎn)物形成，導(dǎo)致腎臟微血管內(nèi)皮損傷[1]。長期的微炎癥狀態(tài)刺激系膜基質(zhì)增殖、腎小球基底膜增厚、腎間質(zhì)纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化、腎小球濾過功能下降。目前臨床對本病尚無特效治療方法，僅以飲食干預(yù)、適度運動來控制血糖水平、減少蛋白尿，延緩病程進(jìn)展[2]。血必凈注射液有活血化瘀功效，具有抗內(nèi)毒素、改善微循環(huán)、擴張血管、抑制血小板異常聚集、降低血黏度等藥理作用，可有效改善糖尿病腎病患者腎組織局部微循環(huán)障礙狀態(tài)[3]。匹伐他汀除有良好的調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化等作用[4]。本研究中分析了匹伐他汀聯(lián)合血必凈對糖尿病腎病患者轉(zhuǎn)化生長因子 － β1（TGF － β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、同型半胱氨酸（HCY）水平的影響及其作用機制。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：微量白蛋白尿（UAE）持續(xù)升高20～200μg／min，或 24h 尿白蛋白為 30 ～300mg，尿肌酐為 30 ～300μg／mg。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病腎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡25 ～79 歲；未進(jìn)行透析治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性腎臟疾??；1 型糖尿?。粐?yán)重心腦血管疾??；惡性腫瘤；精神疾?。蝗焉锲诨虿溉槠?；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016 年12 月至2018 年3 月收治的糖尿病腎病患者120 例，按治療方法的不同分為對照組和觀察組，各60 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝60）

1.2 方法

兩組患者均口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格為每片0.5 g）控制血糖，每次0.5 g，每日2 次。同時給予飲食干預(yù)、運動指導(dǎo)等措施輔助控制血糖和血壓，引導(dǎo)患者養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，并予血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20040033，規(guī)格為每支 10 mL）30 mL，加入0.9%氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023200，規(guī)格為每瓶 500 mL ∶4.5 g）100 mL 靜脈滴注，每日1 次。觀察組患者加用匹伐他汀鈣片（山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140011，規(guī)格為每片1 mg），每次2 mg，每晚服用1 次。兩組患者均連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

血清學(xué)和凝血纖溶指標(biāo)：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，離心、分離得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，以 DG5033A 型全自動酶標(biāo)儀（南京華東電子集團醫(yī)療裝備有限責(zé)任公司）檢測 TGF －β1、VEGF、HCY、內(nèi)皮素 －1（ET －1）等血清學(xué)指標(biāo)水平和脂蛋白 a[Lp（a）]、纖溶酶原激活物抑制物－1（PAI － 1）、組織型纖溶酶原激活物（t － PA）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）等凝血纖溶指標(biāo)水平。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

糖代謝指標(biāo)：于空腹（禁食禁飲8 h 以上）進(jìn)食后2 h再次抽取外周血標(biāo)本。采用AU －5800 型全自動生化分析儀（深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司）檢測空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）和糖化血紅蛋白（HbA1C）水平。

腎功能指標(biāo)：治療前后留取24 h 尿液，采用蛋白分析儀（美國貝克曼公司）檢測血肌酐（SCr）、β2－ 微球蛋白（β2－ MG）、尿素氮（BUN），并計算尿白蛋白排泄率（UAER）。UAER ＝ 尿微量白蛋白濃度 ×24 h 尿量 ／1 440。

安全性：觀察治療期間惡心嘔吐、頭暈嗜睡、頭痛發(fā)熱、皮疹瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎病的常見病因[6]。糖尿病患者腎功能損傷的發(fā)生機制較復(fù)雜，氧化應(yīng)激損傷在糖尿病腎病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[7]，應(yīng)予抗氧化治療。血必凈注射液以川芎、丹參、赤芍、當(dāng)歸、紅花等中藥材有效成分精制而成，臨床常用于全身炎性反應(yīng)綜合征、膿毒血癥、多器官功能障礙綜合征等危重癥的治療，具有抗內(nèi)毒素、抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)、抑制血小板異常聚集、降低血黏度等藥理作用，近年來在糖尿病腎病的治療中應(yīng)用廣泛[8]。匹伐他汀為調(diào)脂藥，可有效阻止膽固醇的合成，還具有抗炎、抗氧化等作用，可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)而誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子合成，減輕機體微炎癥狀態(tài)[9]。

表 2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較（，n ＝60）

表 2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較（，n ＝60）

注：與本組治療前比較， P ＜ 0.05。表 4 至表 6 同。

組別FBG（mmol／L） 2 hPG（mmol／L） HbA1C（% ）對照組觀察組t 值P 值治療前13.22 ±2.23 13.23 ±2.24 0.025 0.490治療后9.75 ±1.55 6.13 ±1.42 13.339 0.000治療前17.14 ±2.36 17.13 ±2.35 0.023 0.491治療后12.73 ±2.04 9.52 ±1.96 8.789 0.000治療前13.23 ±1.66 13.21 ±1.64 0.066 0.474治療后9.43 ±1.49 6.52 ±1.25 11.590 0.000

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n ＝60]

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（，n ＝60）

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值HCY（ mol／L） VEGF（pg／mL） TGF － 1（pg／mL） ET － 1（ng／L）治療前29.44 ±4.47 29.62 ±4.65 0.216 0.415治療后19.46 ± 2.42 13.24 ± 3.65 11.002 0.000治療前424.98 ± 28.87 430.43 ± 29.58 1.021 0.155治療后391.82 ± 23.43 352.84 ± 26.69 8.502 0.000治療前198.63 ± 23.75 198.35 ± 23.15 0.065 0.474治療后169.42 ± 19.65 151.64 ± 24.62 4.372 0.000治療前65.24 ± 8.35 64.89 ± 8.21 0.232 0.409治療后60.07 ± 7.16 53.12 ± 7.24 5.287 0.000

表5 兩組患者凝血纖溶指標(biāo)比較（，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值Lp（a）（mg／L） t－PA（kU ／L） PAI－1（AU ／mL） ATⅢ（%）治療前382.24 ± 111.23 391.20 ± 110.63 0.442 0.330治療后291.24 ± 71.78 212.21 ± 50.25 6.986 0.000治療前0.19 ± 0.13 0.17 ± 0.12 0.976 0.191治療后0.26 ± 0.14 0.33 ± 0.15 2.643 0.005治療前2.58 ± 1.24 2.54 ± 1.23 0.177 0.430治療后1.93 ±0.14 1.26 ± 0.33 14.478 0.000治療前42.15 ± 4.36 41.13 ± 4.35 1.283 0.101治療后52.15 ± 4.97 63.22 ± 5.29 11.814 0.000

表6 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（，n ＝60）

表6 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值SCr（ mol／L） 2－ MG（mg／L） UAER（ g／min） BUN（mmol／L）治療前190.33 ±21.56 190.09 ±21.54 0.061 0.476治療后178.65 ± 20.42 151.78 ± 22.16 6.907 0.000治療前5.55 ± 0.42 5.59 ± 0.43 0.515 0.304治療后5.36 ± 0.47 4.46 ± 0.49 10.268 0.000治療前286.54 ± 37.46 286.55 ± 37.45 0.001 0.499治療后254.55 ± 36.21 152.54 ± 40.16 14.613 0.000治療前39.25 ± 6.24 38.98 ± 6.35 0.235 0.407治療后32.04 ± 5.76 25.74 ± 5.03 6.381 0.000

本研究中，觀察組患者治療后的各血糖指標(biāo)明顯低于對照組。提示加用匹伐他汀更有利于糖尿病腎病患者血糖水平的控制。SCr，BUN，UAER 均是臨床常用的腎功能監(jiān)測指標(biāo)，β2－MG 升高反映腎小球濾過功能下降[10]。觀察組患者的各腎功能損傷指標(biāo)水平明顯低于對照組，提示加用匹伐他汀更有利于保護(hù)糖尿病腎病患者的腎功能，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。HCY 是蛋氨酸、半胱氨酸代謝中間產(chǎn)物，水平過高可產(chǎn)生氧自由基，引起血管內(nèi)皮過氧化損傷[11]。VEGF 可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)增殖，增加血管通透性，引起腎小球結(jié)節(jié)樣病變程度[12]。TGF－β1可促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖和分化，增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白含量，破壞腎小球濾過功能，促進(jìn)腎小管－間質(zhì)纖維化[13]。ET －1 是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管物質(zhì)，血管內(nèi)皮功能受損時ET －1 合成增多，可引起微血管痙攣而加重缺血[14]。觀察組患者治療后的HCY，VEGF，TGF － β1，ET －1 水平均明顯低于對照組，提示加用匹伐他汀更有利于減輕糖尿病腎病患者的炎性反應(yīng)及保護(hù)血管內(nèi)皮。糖尿病腎病患者凝血因子活性增高，導(dǎo)致腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增多，纖維蛋白異常沉積，加重腎小球硬化[15]。機體免疫系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致Lp（a）和 PAI－1 表達(dá)增加，t－PA 釋放減少，機體處于高凝狀態(tài)，ATⅢ水平下降[16]。治療后觀察組 Lp（a） 和 PAI－ 1水平均明顯低于對照組，t－PA 和ATⅢ水平均明顯高于對照組，提示加用匹伐他汀更有利于緩解機體高凝狀態(tài)，這可能與匹伐他汀調(diào)節(jié)血脂、改善局部微循環(huán)有關(guān)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示加用匹伐他汀不會明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，匹伐他汀聯(lián)合血必凈治療糖尿病腎病，可降低 HCY，VEGF，TCF － β1，ET －1 水平，改善糖代謝及腎功能，維持患者凝血纖溶系統(tǒng)平衡。