朱小烽 鐘 武 劉發(fā)科 伍長學(xué)

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1 ICU，2 急診科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：287890976@qq.com)

晝夜節(jié)律是指在光/黑暗變化的刺激下，受視交叉上核調(diào)控的24 h內(nèi)晝夜變化的節(jié)律波動規(guī)律，如血壓、心率、體溫等多項生命體征的變化均具有晝夜節(jié)律規(guī)律[1]。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸是機體內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，主要參與調(diào)控機體內(nèi)激素分泌，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，還參與機體應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)各個器官的活動及功能。研究表明，HPA軸的功能活動與體溫、血壓等生命體征類似，受到中樞調(diào)節(jié)，且存在晝夜節(jié)律[2]。消化道穿孔是重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)較為常見的疾病，起病急，進展較快，病情較為危重，ICU住院周期較長，病死率高。而ICU的特殊性，住院的患者難以感知外界環(huán)境的變化，長時間入住可導(dǎo)致其生物鐘紊亂，機體內(nèi)環(huán)境、免疫系統(tǒng)等功能失調(diào)[3]。本研究探討消化道穿孔患者在ICU住院期間，其HPA軸的功能變化情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月至2019年3月在我院ICU住院的消化道穿孔患者141例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)成年患者；(2)經(jīng)手術(shù)證實為消化道穿孔患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未成年患者；(2)合并有惡性腫瘤患者；(3)伴激素異常分泌者；(4)中途放棄治療或臨床資料不全者或入院后72 h內(nèi)死亡者；(5)有下丘腦、垂體、腎上腺病變者。根據(jù)患者入住ICU的時間分為對照組(住ICU≤3 d)87例和觀察組(住ICU≥4 d)54例。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審查通過，患者均對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集資料：收集患者年齡、性別、穿孔部位、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評估(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)評分等一般資料。

1.2.2 指標(biāo)檢測：患者入住ICU后，每日8:00及20:00各采靜脈血10 mL，觀察組連續(xù)采血6 d，對照組連續(xù)采血1～3 d。血標(biāo)本經(jīng)3 000 r/min離心10 min后收集血清，置于-20℃冰箱待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)及皮質(zhì)酮含量水平。皮質(zhì)酮、CRH、ACTH酶聯(lián)免疫吸附測定法試劑盒均購自南京建成生物科技有限公司(批號：20190330、20190327、20190322)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料 兩組患者的年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者APACHEⅡ評分、SOFA高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者入住ICU 1～3 d內(nèi)HPA軸各項指標(biāo)比較 兩組患者20:00時CRH、ACTH、皮質(zhì)酮水平均低于8:00，而各時間點對照組患者CRH、ACTH高于觀察組，皮質(zhì)酮低于觀察組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者入住ICU 1～3 d內(nèi)HPA軸各項指標(biāo)比較(x±s)

2.3 觀察組患者入住ICU 1～3 d與4～6 d HPA軸各項指標(biāo)比較 8:00時，觀察組患者入住ICU 1～3 d期間的CRH、ACTH水平高于4～6 d，皮質(zhì)酮低于4～6 d(P<0.05)；20:00時，觀察組患者入住ICU 1～3 d期間的CRH、皮質(zhì)酮水平低于4～6 d，ACTH水平高于4～6 d(P<0.05)，觀察組入住ICU 1～3 d期間20:00時HPA軸各項指標(biāo)水平均低于20:00時，但入住ICU 4～6 d期間不同時間點HPA軸各項指標(biāo)比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 觀察組患者入住ICU 1～3 d與4～6 d HPA軸各項指標(biāo)的比較(x±s)

3 討 論

有研究表明，糖皮質(zhì)激素對機體免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用,而正常人體內(nèi)HPA軸有規(guī)律的晝夜節(jié)律，維持體內(nèi)激素處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，尤其是調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素分泌，從而使機體免疫功能處于正常水平[4]。當(dāng)機體因炎癥、外傷等因素處于應(yīng)激狀態(tài)時，HPA軸亦會參與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控，使機體各器官、系統(tǒng)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)[5]。消化道穿孔患者病情發(fā)展迅速且嚴(yán)重，是重癥醫(yī)學(xué)科常見疾病，消化道穿孔后常導(dǎo)致嚴(yán)重的感染，甚至感染性休克，激活機體應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，使HPA軸處于功能活躍狀態(tài)，加上患者病情較危重，常需要長時間的監(jiān)護及支持治療，對HPA的正常節(jié)律性產(chǎn)生一定的影響，從而導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境的紊亂。

APACHEⅡ是ICU最常用的評估患者預(yù)后及病情的指標(biāo)，SOFA評分則是評估ICU住院患者體內(nèi)臟器功能的重要標(biāo)準(zhǔn)，多項針對危重患者相關(guān)的臨床研究均將這兩項指標(biāo)作為評估患者病情的依據(jù)[6-7]，本研究中觀察組患者APACHEⅡ及SOFA評分均高于對照組，說明觀察組患者炎癥反應(yīng)或者器官損害較對照組更為嚴(yán)重,這也是觀察組患者ICU住院時間更長的原因。

本研究結(jié)果還顯示，入住ICU 1～3 d，兩組患者20:00時CRH、ACTH、皮質(zhì)酮水平均低于8:00時；但在相同時間點對照組患者CRH、ACTH高于觀察組，皮質(zhì)酮低于觀察組(均P<0.05)。提示入住ICU早期，患者的HPA軸晝夜節(jié)律較為規(guī)律，但病情危重的患者，不同時間點皮質(zhì)酮分泌均處于更加活躍的狀態(tài)，這可能是因為隨著感染或者器官損傷的加重，機體的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)進一步激活，從而使HPA軸的功能處于更加活躍狀態(tài)[8]

有研究顯示，腎上腺皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)具有雙向作用[2,9]，過度刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素，可進一步加重炎癥反應(yīng)，從而使各器官、系統(tǒng)的損傷加重。對于消化道穿孔的患者，難以控制的炎癥反應(yīng)可進一步加重各個器官、組織、系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)醇分泌過度，下丘腦、垂體分泌受到抑制。本研究結(jié)果顯示，8:00時，與住ICU 1～3 d期間相比，觀察組患者住ICU 4～6 d期間的CRH和ACTH水平降低，皮質(zhì)酮水平升高，與Lesur等[10]研究結(jié)果相似，這可能是由于炎癥的失控，組織對皮質(zhì)酮的抵抗或者其清除率降低及組織間隙內(nèi)的皮質(zhì)酮入血，導(dǎo)致血管內(nèi)皮質(zhì)酮含量迅速增加，反饋抑制中樞促釋放激素及促激素的分泌，這對ICU患者抗感染時的激素治療具有重要的指導(dǎo)意義。多項研究表明，過量的外源性激素可以抑制HPA軸功能[11-12]，而嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)引起皮質(zhì)酮分泌過量，進一步促進炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致ICU 患者抗感染治療效果不佳。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者入住ICU前3 d，其HPA軸存在晝夜節(jié)律，但入住4～6 d后不同時間點HPA軸各項指標(biāo)比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示HPA軸逐漸失去晝夜節(jié)律，這可能是因為在ICU的特殊環(huán)境下，患者長時間缺乏外界光、聲等物理刺激，使下丘腦視交叉上核的晝夜節(jié)律起搏器功能發(fā)生紊亂。研究表明，血壓、心率、內(nèi)分泌活動、甚至脂肪組織的代謝在光/暗規(guī)律變化下具有規(guī)律的變化，但如果長時間被隔離于封閉的環(huán)境下，晝夜節(jié)律中樞將失去規(guī)律的外界刺激，進而使外周反應(yīng)器官活動喪失其固有的晝夜波動規(guī)律[13]。此外，HPA軸功能的變化將影響機體對藥物的反應(yīng)性、吸收、代謝，從而影響治療效果、甚至增加相應(yīng)不良反應(yīng)等[14-15]。Burford等[16]研究表明，HPA軸功能與心血管、免疫等系統(tǒng)關(guān)系密切，雖然短時間的HPA軸功能紊亂造成心血管系統(tǒng)的器質(zhì)性損害較小，但血壓、心率等的不穩(wěn)定可對病情產(chǎn)生消極影響。因此，可對ICU住院環(huán)境進行一定的調(diào)節(jié)，注意晝夜光/暗變化規(guī)律的調(diào)控，可能可以改善患者HPA軸的晝夜節(jié)律變化，有利于疾病的康復(fù)。綜上所述，與病情較輕的患者相比，病情重、入住ICU時間長的消化道穿孔患者HPA軸的晝夜節(jié)律紊亂，可能與炎癥應(yīng)激及長時間住ICU環(huán)境有關(guān)。