田陽 宋詩玲 孫啟峰

1山東省蘭陵縣人民醫(yī)院胸心血管外科,臨沂277700;2山東省蘭陵縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,臨沂277700;3山東省立醫(yī)院胸外科,濟南250021

肺癌是世界上最常見的癌癥類型,非小細胞肺癌 (non-s mall cell l ung cancer,NSCLC)占肺癌患者的85%,雖然現(xiàn)代醫(yī)療在診斷和治療方面一直在突破,但病死率仍然相對較高。以病理組織學活檢為主確定腫瘤類型和腫瘤分期,輔助以其他手段如影像觀察和基因診斷分析,依然是目前肺癌診斷的金標準。非小細胞肺癌較新的治療手段選擇免疫治療,也有研究認為非小細胞肺癌對免疫治療具有耐藥性[1]。現(xiàn)有大量研究發(fā)現(xiàn),可將血清炎性指標和腫瘤標志物 (ser u m t u mor makers,ST Ms)作為腫瘤診斷或預后的輔助檢測,而且炎性指標和腫瘤標志物在血清中很容易檢測到,具有檢測方便、成本低、操作簡單等優(yōu)勢[2-3]。

在NSCLC癌變過程中,炎性指標可反映身體免疫能力,淋巴細胞具有抗癌活性,腫瘤相關(guān)中性粒細胞可極化為促瘤表型,血小板參與炎癥及腫瘤轉(zhuǎn)移,單核細胞是炎癥反應的關(guān)鍵免疫細胞,臨床上常用中性粒細胞/淋巴細胞比值 (neutr ophil to l y mphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet to l y mphocyte ratio,PLR)、淋巴細胞/單核細胞比值 (ly mphocyte to monocyte ratio,L MR)反應炎癥狀況[4]。據(jù)Chen等[5]報道,炎性指標和ST Ms在疾病分期和組織學分型中有預后作用,但目前還未發(fā)現(xiàn)與肺癌或肺組織相關(guān)的特異性標志物,血清腫瘤標志物在晚期癌癥中的實際作用尚不清楚,常用ST Ms指標如腫瘤相關(guān)抗原125(cancer antigen 125,CA125)、癌胚抗原 (carcino embryonic antigen,CEA)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neur on specific enolase,NSE)等。CA125 是一種在癌癥后續(xù)治療中廣泛應用的黏液糖蛋白;肺癌CEA 是腺癌組織學亞型的標志物;NSE 是一種與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的糖化酶,在NSCLC 患者血清中NSE升高的比例可達到11.7%～28%[6]。

本文通過炎性指標聯(lián)合ST Ms,探討其與NSCLC腫瘤分期及腫瘤診斷的相關(guān)性,以期更準確反映腫瘤生物學行為和宿主免疫狀態(tài),提高預測的可靠性。

1 對象與方法

1.1 患者一般資料 納入2016年8月至2019年8月在蘭陵縣人民醫(yī)院確診的240例NSCLC 患者進行進行回顧性研究。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會第八版TNM 分期[7],經(jīng)組織病理學證實,患者臨床分期為Ⅰ～Ⅳ期。納入標準：未行任何治療,經(jīng)前期影像檢測結(jié)合組織病理活檢確診為非小細胞肺癌患者。排除標準：其他腫瘤患者,合并其他系統(tǒng)性疾病如心、肝、腎等嚴重系統(tǒng)性疾病,病史及臨床資料不全,近2周內(nèi)使用造血因子或糖皮質(zhì)激素,近1個月內(nèi)服用抗血小板藥物等。本研究符合2013年修訂的《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的要求,并與所有患者及家屬簽署臨床研究知情同意書。

1.2 試驗方法 所有研究對象空腹抽取靜脈血5 ml,1 000×g離心5 min,分離血清,采用電化學免疫熒光發(fā)光法檢測血清中的腫瘤標志物(CA125、NSE、CEA)的濃度 (儀器型號為Roche Cobas E601電化學發(fā)光分析儀,試劑為儀器配套試劑)。計算血小板、中性粒細胞、淋巴細胞及單核細胞絕對值,分別計算NLR、PLR 和L MR。根據(jù)制造商的指示,正常值上限：CEA 為5 mg/L,CA125 為35 U/ml,NSE 為25 mg/L,腫瘤標志物陽性率計算為大于正常值上限例數(shù)與對應分期總例數(shù)的比值。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析,分別進行卡平方檢驗和方差分析,受試者工作特征曲線分析診斷價值,曲線下面積 (area under t he curve,AUC)>0.70表示診斷價值較高,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象臨床資料 經(jīng)影像學資料及組織病理分析,本試驗240例肺癌患者,其中Ⅰ期22例,Ⅱ期37 例,Ⅲ期61 例,Ⅳ期120 例;年齡(55.35±15.62)歲,年齡范圍為45～73 歲;男158例 (65.83%),女82 例 (34.17%);有吸煙史患者占79.17%,各組患者在年齡、性別及吸煙史方面具有可比性(P值均>0.05),見表1。

表1 240例非小細胞肺癌患者一般資料

2.2 外周血炎性指標及ST Ms與TNM 分期關(guān)系 經(jīng)檢測,隨著腫瘤發(fā)展,不同TNM 分期的患者炎性指標NLR、PLR 及L MP 呈上升趨勢,且差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05),見表2。

表2 240例非小細胞肺癌患者不同TNM 分期炎性指標水平比較 (±s)

表2 240例非小細胞肺癌患者不同TNM 分期炎性指標水平比較 (±s)

注：NLR 為中性粒細胞/淋巴細胞比值;PLR 為血小板/淋巴細胞比值;L MR 為淋巴細胞/單核細胞比值

臨床分期 例數(shù) NLR PLR L MRⅠ期 22 2.21±0.14 105.2±8.29 2.44±0.19Ⅱ期 37 2.44±0.22 113.6±7.25 2.69±0.21Ⅲ期 61 2.72±0.36 145.3±10.19 3.15±0.34Ⅳ期 120 3.87±0.17 159.1±11.41 5.26±0.51 t值 4.265 10.367 3.124 P 值 0.011 0.043 0.039

由表3 可知,隨著腫瘤發(fā)展,各ST Ms指標陽性率呈上升趨勢,其中NSE和CEA 陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05);Ⅳ期患者血清CEA 陽性率最高,達到91.67%。各期患者NSE和CEA 血清水平比較差異均有統(tǒng)計學意義 (P值均<0.05);雖然隨分期升高CA125陽性率及血清水平呈上升趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義 (P值均>0.05)。

2.3 外周血炎性指標及ST Ms與NSCLC 腫瘤分期相關(guān)性分析 由表4 可知,炎性指標及ST Ms與T 分期及組織學分級呈顯著相關(guān)性,其中NLR、CEA、NSE、CA125與T 分期及組織學分級均顯著相關(guān)(P值均<0.01),PLR、L MR 與T 分期及組織學分級均相關(guān)(P值均<0.05)。

2.4 外周血炎性指標及ST Ms 單獨檢測的NSCLC臨床診斷效果 炎性指標和ST Ms指標AUC值均大于0.7。由表5可知,不同指標判斷腫瘤分期敏感度CA125>NSE>NLR>LMR>PLR>CEA,特異度CEA>CA125>NSE>NLR>L MR>PLR。

表4 非小細胞肺癌患者不同外周血指標與腫瘤分期相關(guān)系分析

表5 各檢測指標單獨診斷非小細胞肺癌的價值比較

2.5 外周血炎性指標聯(lián)合ST Ms檢測的NSCLC臨床診斷效果 由表6可知,聯(lián)合多項指標檢測外周血,NLR、PLR、L MR、CEA、CA125、NSE綜合檢測對Ⅳ期NSCLC診斷敏感度和特異度分別為91.8%和81.6%,明顯高于其他組,AUC 值為0.930 (圖1)。

表3 240例非小細胞肺癌患者不同TNM 分期腫瘤標志物陽性率及血清水平比較

圖1 聯(lián)合指標診斷Ⅳ期非小細胞肺癌受試者工作特征曲線

3 討論

炎癥在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用,諸多研究將血液中不同的炎癥生物標志物作為各種癌癥的潛在診斷及預后指標。NLR 常作為全身炎癥的代表性指標,據(jù)報道其血清水平升高與NSCLC在內(nèi)的多種癌癥的預后不良相關(guān)[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn),隨腫瘤分期增加,NLR、PLR、L MP 炎性指標均呈上升趨勢,且差異均有統(tǒng)計學意義 (P值均<0.05)。淋巴細胞具有抗癌活性,可影響腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移,鑒于腫瘤相關(guān)中性粒細胞可極化為促瘤表型以及淋巴細胞的抗腫瘤作用,NLR 升高可能反映出腫瘤活性強或機體抗腫瘤作用弱,從而導致患者生存率下降。NLR 是一種全身炎癥性免疫標志物,能反應腫瘤活性和抗腫瘤活性之間的平衡[10]。單獨用NLR 評價腫瘤特性及機體免疫狀態(tài),作用有限。近年來根據(jù)一些研究報道,結(jié)合外周血其他指標如PLR 和L MP,可作為有效的診斷及預后標志物[11-13]。然而,這些血清指標,反映的是全身的炎癥免疫標志物,并沒有反應腫瘤本身的生物學行為。因此,利用炎性指標聯(lián)合ST Ms,以期更準確反應腫瘤生物學行為和宿主免疫狀態(tài)。

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),炎性指標及ST Ms與T 分期及組織學分級呈顯著相關(guān)性 (P值均<0.05)。Cedrés等[6]研究報道,50%的NSCLC患者在接受早期(Ⅰ、Ⅱ期)切除癌組織后,出現(xiàn)5年內(nèi)癌細胞復發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移,這表明在切除手術(shù)時存在未識別的轉(zhuǎn)移細胞,這對患者預后負面影響較大。因此,NSCLC準確分期具有重要臨床意義。

本試驗發(fā)現(xiàn),ST Ms指標隨著腫瘤分期增加,各指標陽性率呈上升趨勢,其中NSE和CEA 結(jié)果具有統(tǒng)計學意義 (P<0.05),CEA 陽性率最高達到91.67%;各期患者NSE 和CEA 血清水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。NSE常作為SCLC的標志物以應用,近來在NSCLC 組織中相對表達量顯著高于相應癌旁正常組織,而且NSE的表達與吸煙和飲酒習慣有關(guān),在本文中也發(fā)現(xiàn)同樣結(jié)果[11]。Ge等[14]回顧性研究2001-2016年老年肺癌患者血清生物標志物,發(fā)現(xiàn)CA-125、CA-153、TPSA 對老年肺癌患者診斷有預測價值。Wang等[15]與本文結(jié)果相似,可能是由于腫瘤晚期,癌細胞大量增殖,細胞分化程度低,各種ST Ms表達急劇上升,在細胞凋亡后異常裂解時進入血液,導致血清中ST Ms水平明顯升高。

本試驗分析可知,不同指標判斷腫瘤分期中CA125敏感度最高 (89.24%),CEA 特異度最強(88.47%),而且腫瘤標志物血清水平相比炎性指標AUC值更大,診斷更為準確。而各指標組合后聯(lián)合分析可明顯提高敏感度,其中炎性指標聯(lián)合腫瘤標志物檢測敏感度達91.8%,特異度為81.6%,AUC值為0.93。Jiang 等[16]研究發(fā)現(xiàn),在肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者相比未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者血清CA125水平更高。趙鐵梅發(fā)現(xiàn)CA125對死亡風險的預測腫瘤發(fā)生的預測作用較CA19-9 更優(yōu)[17]。Zhang等[18]研究報道,當患者不可進行組織活檢時,CA125 可以用來鑒別診斷肺部腫塊。雖然CA125在腫瘤診斷中具有一定優(yōu)勢,但目前還沒有發(fā)現(xiàn)一種特異度和敏感度都高的腫瘤標志物,因此,臨床上依然采用聯(lián)合檢測的方式提高診斷準確性[19-20]。Patel和Kurzr ock[21]發(fā)現(xiàn),淋巴細胞降低的患者免疫應答表現(xiàn)較弱,高水平的循環(huán)中性粒細胞可以抑制淋巴細胞介導的抗腫瘤活性,從而釋放更多炎性因子,導致癌癥進一步加重。Nakao等[22]發(fā)現(xiàn),中性粒細胞在腫瘤進展中起著重要作用,較高水平意味著較低生存率。

表6 聯(lián)合指標在非小細胞肺癌中的診斷價值比較

本文在研究中由于取樣病例僅為蘭陵縣人民醫(yī)院患者,試驗結(jié)果存在一定局限性,檢測血液中的血細胞還會受到多種主觀因素影響,實際操作過程中還需要進一步擴大樣本進行分析。

綜上,本文聯(lián)合炎性指標和ST Ms作為評價體系,為腫瘤分期和臨床診斷提供有效的預測性指標,有助于進一步確定高危患者,從而盡早采取措施進行密切監(jiān)測,對患者后期治療及預后有一定參考價值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突