冷雪春 田文澤 蔣超 萬(wàn)里

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院胸外科223300;2南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科223300

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (pul monar y lar gecell neuroendocrine carcino ma,PLCNEC)是肺癌中一種非常少見(jiàn)的亞型,約占肺癌發(fā)病率的3%,具有侵襲性強(qiáng)、惡性程度高等特點(diǎn),其5年生存率為15%～57%[1-3]。既往研究多認(rèn)為其生物學(xué)行為及預(yù)后與肺小細(xì)胞癌 (pul monary s mall cell carcino ma,PSCC)類(lèi)似[1-4]。但由于其發(fā)病率較低,目前對(duì)于PLCNEC 的臨床特征、治療模式及預(yù)后等的報(bào)道較少。本研究通過(guò)對(duì)美國(guó)SEER 腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中PLCNEC 的臨床資料進(jìn)行深入分析,比較了接受手術(shù)治療的PLCNEC 與PSCC 在臨床特征及預(yù)后中的差別,分析了PLCNEC 患者預(yù)后的相關(guān)因素,并以此構(gòu)建能夠預(yù)測(cè)PLCNEC 患者預(yù)后的列線圖。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料 納入2004年1月至2016年12月美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)收入的行肺癌根治術(shù)的病理類(lèi)型為PLCNEC的454例患者的臨床信息進(jìn)行回顧性研究。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)部位為肺及支氣管的惡性腫瘤;(2)診斷時(shí)間為2004年1月至2016年12月;(3)接受肺癌根治術(shù)治療;(4)術(shù)后病理類(lèi)型為PLCNEC 或PSCC; (5)術(shù)后病理分期為T(mén)1-4N0-2期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤;(2)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(3)隨訪數(shù)據(jù)、提取的資料信息不明確,如分化程度、種族等。這項(xiàng)研究是基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)的臨床資料,并且本研究已經(jīng)獲準(zhǔn)使用SEER 數(shù)據(jù)庫(kù) (11899-Nov2018),因此不需要患者知情同意。此外,本研究已經(jīng)獲得了南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(YX-P-2020-161-01)。

1.2 SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的患者資料 患者診斷時(shí)的年齡、性別、種族、病理類(lèi)型、分化程度、T分期、確診時(shí)間、放療與手術(shù)的順序、是否接受化療、手術(shù)類(lèi)型、隨訪時(shí)間及生存狀態(tài)等。相關(guān)因素分組：根據(jù)診斷時(shí)的年齡分為>65歲與≤65歲2組;根據(jù)種族分為白人與其他種族;根據(jù)確診時(shí)間分為2004-2009年組及2010-2016年組;根據(jù)分化程度分期分為GⅠ-Ⅱ(高中分化)組、GⅢ(低分化)組、GⅣ(未分化)組,根據(jù)T 分期分為T(mén)1期、T2期及T3-4期3 組;根據(jù)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)陰性 (N0)組及淋巴結(jié)陽(yáng)性 (N+)組。其臨床資料見(jiàn)表1。根據(jù)年齡、性別、種族、確診時(shí)間、T 分期、G 分期、病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、是否接受放化療等對(duì)PLCNEC組與PSCC組總體及PLCNEC亞組進(jìn)行傾向性匹配分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析χ2檢驗(yàn)用來(lái)分析組間臨床因素的差異,Kaplan-Meier法中的log-rank 法用來(lái)分析組間及各亞組的腫瘤特性生存率的差異;多因素Cox回歸中使用log-rank法分析臨床各因素與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除了R語(yǔ)言用來(lái)進(jìn)行1∶1傾向匹配分析(卡尺=0.01)外,其他所有上述分析均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 PLCNEC患者臨床資料與預(yù)后分析 本組研究中共納入病理類(lèi)型為PLCNEC 的患者454 例,其中年齡≤65 歲的占55.7%,男性占49.8%,白人占85.2%;病理分期中Ⅰ～Ⅱ期患者占82.6%,選擇輔助化療占44.3%,輔助放療占22.8%。全組患者中位生存期為70個(gè)月,3年、5年腫瘤特異性生存率分別為60.9%、52.8%。Ⅰ期患者3年、5年腫瘤特異性生存率分別為66.6%、60.9%,Ⅱ期患者3年、5年腫瘤特異性生存率分別為37.7%、28.2%,Ⅰ期患者腫瘤特異性生存率明顯好于Ⅱ期及Ⅲ期患者 (P值均<0.05),見(jiàn)圖1。T1期及T2期患者之間腫瘤特異性生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但均明顯優(yōu)于T3-4期患者(P值均<0.05),見(jiàn)圖2。

2.2 PLCNEC與PSCC 預(yù)后的對(duì)比 與PSCC 組相比,傾向性匹配前PLCNEC 組患者具有更好的腫瘤特異性生存率 (χ2=4.928,P=0.026),見(jiàn)圖3;多因素COX 回歸分析提示,年齡、病理分期及是否接受化療是影響本組患者腫瘤特異性生存率的重要因素 (Wal d 值分別為10.041、8.134、6.815,P值均<0.05);而PSCC 組腫瘤特異性死亡 風(fēng) 險(xiǎn) 是PLCNEC 組 的1.164 倍 (95%CI：0.935～1.449,P=0.173),見(jiàn)表2。

表1 PLCNEC及PSCC患者的一般臨床資料比較 [例 (%)]

圖1 不同病理分期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者腫瘤特異性預(yù)后的對(duì)比

傾向性匹配后分析發(fā)現(xiàn),與匹配前類(lèi)似,PLCNEC組肺癌患者較PSCC 組患者具有更好的腫瘤特異性生存 (χ2=4.217,P=0.040),見(jiàn)圖4;多因素COX 回歸分析提示,年齡、診斷時(shí)間及病理類(lèi)型是影響本組患者腫瘤特異性生存的重要因素 (Wal d 值分別為12.728、4.375、4.236,P值均<0.05);而PSCC 組腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)是PLCNEC組的1.313倍(95%CI：1.013～1.701,P=0.040),見(jiàn)表2。

圖2 不同T 分期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者腫瘤特異性預(yù)后的對(duì)比

圖3 匹配前PLCNEC 與PSCC 患者腫瘤特異性生存的對(duì)比

圖4 匹配后PLCNEC 與PSCC 患者腫瘤特異性生存的對(duì)比

表2 影響PLCNEC與PSCC患者腫瘤特異性預(yù)后的多因素Cox回歸分析

2.3 PLCNEC的預(yù)后因素分析及預(yù)后相關(guān)預(yù)測(cè)圖的構(gòu)建 單因素分析提示T 分期、N 分期及是否接 受 放 療 (Wald 值 分 別 為14.880、22.657、6.621,P值均<0.05)是影響PLCNEC 患者腫瘤特異性預(yù)后的重要因素;多因素Cox回歸分析提示,T 分期、N 分期及是否接受化療是影響PLCNEC患者腫瘤特異性預(yù)后的重要因素 (Wald值 分 別 為12.007、22.230、7.874,P值 均<0.05),而放療對(duì)于接受肺癌根治術(shù)的PLCNEC患者預(yù)后的影響較小 (P>0.05),見(jiàn)表3。基于上述多因素Cox回歸分析的結(jié)果,從而構(gòu)建了以T分期、N 分期及是否接受化療為預(yù)測(cè)因子的PLCNEC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)圖(圖5),C-index值為0.650。

3 討論

最新WHO 肺腫瘤病理學(xué)分類(lèi)中將PLCNEC定義為與PSCC同級(jí)別的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,但其仍屬于傳統(tǒng)意義上的非小細(xì)胞肺癌[5]。由于臨床上PLCNEC的發(fā)病率較低,目前多數(shù)研究認(rèn)為其生物學(xué)特性、臨床特性以及預(yù)后因素都與PSCC 相似[2,6-7]。本研究回顧性收集并分析了SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中接受肺癌根治術(shù)的PLCNEC 患者的臨床資料及預(yù)后情況,共納入了454例PLCNEC 患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ期PLCNEC 患者5年腫瘤特異性生存率分別為60.9%、28.8%,與既往報(bào)道的Ⅰ期PLCNEC患者5年存活率27%～67%相類(lèi)似[2,8]。雖然與其它類(lèi)型的非小細(xì)胞肺癌相比預(yù)后更差[6-7],但本研究結(jié)果提示針對(duì)早中期的PLCNEC 患者選擇手術(shù)為主的治療也有著較好的腫瘤特異性預(yù)后。

進(jìn)一步通過(guò)傾向性評(píng)分匹配分析發(fā)現(xiàn),PLCNEC患者腫瘤特異性預(yù)后明顯優(yōu)于PSCC 患者,區(qū)別于既往的研究[2,4,8]。上述分析結(jié)果也提示,PLCNEC 是區(qū)別于PSCC 外具有獨(dú)特臨床預(yù)后的病理亞型。PLCNEC 的臨床表現(xiàn)更像非小細(xì)胞肺癌,影像上以周?chē)蜑橹?而PSCC以中心型為主;但其治療策略及預(yù)后更像PSCC[8]。同時(shí)臨床病理診斷時(shí),PLCNEC 常難與PSCC 相鑒別[2,9],因此對(duì)于術(shù)前穿刺標(biāo)本或術(shù)中快速病理結(jié)果提示部分為PSCC的病例或周?chē)筒∽儫o(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況,可適當(dāng)放寬治療性手術(shù)指征并積極進(jìn)行根治性手術(shù)切除[9]。與其他病理類(lèi)型的肺癌相符合,多因素Cox回歸分析提示T 分期、N 分期與其預(yù)后密切相關(guān)。本研究的多因素Cox回歸分析也發(fā)現(xiàn)輔助化療是影響接受肺癌根治術(shù)的PLCNEC患者預(yù)后的重要因素,而輔助放療對(duì)本組患者預(yù)后的影響較小。Gu等[10]分析SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合化療是Ⅰ～Ⅲ期PLCNEC 患者的最佳治療方法。另外Jiang等[11]的研究發(fā)現(xiàn)放療縮短接受手術(shù)的Ⅰ～Ⅱ期PLCNEC 患者的預(yù)后,但可以顯著改善Ⅲ期PLCNEC 患者的預(yù)后。目前多個(gè)研究也認(rèn)為術(shù)后輔助化療可以改善可手術(shù)切除的PLCNEC患者的預(yù)后[7-8,12],且化療方案的選擇都傾向采用PSCC的化療方案[4,12]。

表3 影響PLCNEC患者預(yù)后的因素分析

圖5 預(yù)測(cè)可手術(shù)切除的肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者預(yù)后的諾模圖

此外,根據(jù)多因素Cox回歸分析結(jié)果確定的影響本組研究PLCNEC 患者預(yù)后的因素,我們構(gòu)建了C-index值為0.650的可預(yù)測(cè)接受手術(shù)治療的PLCNEC患者預(yù)后的模型。雖然對(duì)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的分析仍存在一定的局限性,但通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)分析、傾向性評(píng)分匹配等盡量降低了潛在的影響因素造成的誤差,本研究獲得的關(guān)于PLCNEC 臨床預(yù)后相關(guān)的結(jié)果仍具有一定的臨床參考價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn),PLCNEC 較PSCC 具有更好的預(yù)后,有其獨(dú)特的病理和預(yù)后特征;而輔助化療是影響可手術(shù)切除的中早期PLCNEC患者預(yù)后的重要影響因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突