梁巧靜 張國娟 黃雯 姜立萍 王寧利

100730 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院腎內(nèi)科(梁巧靜，張國娟，黃雯，姜立萍)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科學(xué)與視覺科學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(王寧利)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是影響公共健康的主要問題。中國CKD的患病率約為10.8%，北方地區(qū)可達(dá)16.9%，全國大約1.2億人口深受 CKD困擾[1]。而 CKD同時(shí)也可以增加多種疾病的患病及死亡風(fēng)險(xiǎn)，CKD最終進(jìn)展至ESRD亦會(huì)對患者及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，識別 CKD的危險(xiǎn)因素對于早期干預(yù)及治療至關(guān)重要。

此前，肥胖被認(rèn)為是 CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖可以加重腎小球高濾過、增加腎小管重吸收，激活交感神經(jīng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)，引起動(dòng)脈壓升高進(jìn)一步加重腎損傷[2]。而近年來部分研究認(rèn)為肥胖的致病因素是通過代謝水平異常、升高血壓等間接實(shí)現(xiàn)的[3-8]。隨著認(rèn)知的深入，發(fā)現(xiàn)肥胖中包含一類特殊表型，即代謝健康型肥胖(metabolically healthy obesity，MHO)，也被稱為“良性肥胖”[9]，該類人群約占肥胖患者的30%～40%[10-11]，相比于其他肥胖類型，代謝健康型肥胖人群表現(xiàn)出良好的代謝水平，其特征是高胰島素敏感性、良好的脂質(zhì)代謝水平、較低的高血壓發(fā)病率、內(nèi)臟脂肪含量較少和較低的全身炎癥反應(yīng)水平[6，12]。

部分研究認(rèn)為，即使代謝健康型肥胖人群會(huì)增加CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，無論是否合并代謝異常，均需對肥胖進(jìn)行干預(yù)[13-19]。而近年來部分研究提出相反結(jié)論，認(rèn)為肥胖通過代謝綜合征發(fā)生腎臟致病作用，而代謝健康型肥胖患者沒有增加 CKD患病風(fēng)險(xiǎn)[3-8]。且關(guān)于此類問題國內(nèi)研究較少。本文通過對河北省邯鄲地區(qū)人群進(jìn)行橫斷面研究，旨在探討代謝健康型肥胖與 CKD患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

資料與方法

一、臨床資料

選取2006年10月至2007年10月，從河北省邯鄲農(nóng)村地區(qū)458個(gè)村莊中，按照概率原則，采用整群、分層、隨機(jī)抽樣的方法，隨機(jī)抽取13個(gè)村30歲及以上的常住居民(在當(dāng)?shù)爻掷m(xù)居住6個(gè)月以上)7 577人，進(jìn)行問卷調(diào)查、體格檢查、眼科檢查、尿液檢查、腎功能及血糖、血脂等檢測，其中6 830人完成了調(diào)查，應(yīng)答率為90.1%。本研究選取血液生化和尿液檢查資料完整者作為研究對象，共計(jì)5 429人，占調(diào)查人群(6 830人)的79.5%，其中男性2 409人(44.4%)，女性3 020人(55.6%)，男女比例1∶1.25。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

1.代謝綜合征 根據(jù)美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人組第三次報(bào)告(the national cholesterol education program，adult treatment panel III，NCEP/ATP Ⅲ)，滿足以下3條及3條以上者，診斷為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)[21]：

(1)腰圍：男性>90 cm；女性>80 cm；(2)三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.69 mmol/L或應(yīng)用降脂類藥物；(3)血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)男性<1.04 mmol/L，女性<1.29 mmol/L；(4)血壓 ≥17/11 kPa 或既往有高血壓病史或應(yīng)用降壓類藥物；(5)空腹血糖≥5.6 mmol/L或既往有糖尿病病史或應(yīng)用降糖藥物。

2.肥胖 根據(jù)身高、體重計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)，BMI≥25 kg/m2定義為肥胖[22]。

3.分組 根據(jù)代謝狀態(tài)及BMI水平分為以下4組，即代謝正常非肥胖組(metabolically healthy nonobesity，MHNO組)：不符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI<25 kg/m2；代謝正常肥胖組(metabolically healthy obesity，MHO組)：不符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI≥25 kg/m2；代謝異常非肥胖組(metabolically unhealthy nonobesity，MUNO組)：符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI<25 kg/m2；代謝異常肥胖組(metabolically unhealthy obesity，MUO組)：符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI≥25 kg/m2。

4.CKD 滿足以下1條及以上者定義為CKD：(1)尿白蛋白肌酐比值(albumin-creatinine ratio，ACR)≥30 mg/g；(2)eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1；(3)既往有慢性腎臟疾病病史。

三、方法

1.問卷調(diào)查 使用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的流行病學(xué)問卷調(diào)查表，由經(jīng)過專門培訓(xùn)的問卷員進(jìn)行詢問和填寫。調(diào)查內(nèi)容包括一般人口學(xué)資料(年齡、性別、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)水平等)，既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、血尿、蛋白尿病史等)，個(gè)人用藥史(服用降壓藥、降糖藥及腎臟病用藥等)，家族史(高血壓、糖尿病、CKD等)以及行為與飲食習(xí)慣(吸煙、飲酒史等)。

2.體格檢查 包括身高(cm)、體重(脫去外衣及鞋帽后的質(zhì)量，kg)、腰圍(cm)、臀圍(cm)及血壓(kPa)。

血壓測量的方法，受試者取坐位，安靜休息5 min后，由專人用袖帶式電子血壓計(jì)(OMRON Hem-907 blood pressure monitor，Japan)進(jìn)行測量，所有受試者均測量2次血壓，每次間隔5 min，取其均數(shù)為最終值；若2次讀數(shù)收縮壓相差大于1.3 kPa或舒張壓相差大于0.7 kPa，則進(jìn)行第3次血壓測量，取讀數(shù)相近的兩次計(jì)算平均值為最終血壓水平。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查 受試者均留取晨尿(剔除月經(jīng)期婦女)，清洗外陰后留取中段尿約10 mL，于-20 ℃保存。應(yīng)用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(Sapphire，試劑由北京康思潤業(yè)公司提供)，堿性苦味酸檢測尿肌酐(Sapphire，試劑由北京康思潤業(yè)公司提供)計(jì)算ACR。抽取清晨空腹靜脈血。采用氧化酶法測量血糖，用比色法測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇等，采用堿性苦味酸法檢測Scr(日本Olympus Au2700 自動(dòng)分析儀)。

應(yīng)用2009年新發(fā)布的 CKD流行病學(xué)合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)[20]估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)

女性

Scr≤7 mg/L eGFR=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993Age

Scr>7 mg/L eGFR=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993Age

男性

Scr≤9 mg/L eGFR=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993Age

Scr>9 mg/L eGFR=141×(Scr/0.9)-1.209×0.993Age

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以Mean±SD表示，組間資料的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；CKD 相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析采用多因素Logistic 回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對象一般資料

研究對象共5 429例，其中男性2 409例(44.4%)，年齡(51.7±24.7)歲，eGFR(95.3±15.3)mL·min-1·(1.73m2)-1，CKD患病率為17.5%(949例)，代謝綜合征患病率為46.3%(2 513例)，肥胖患病率為41.2%(2 237例)。在代謝綜合征人群中，CKD患病率為20.3%，顯著高于代謝正常人群(P=0)。

在代謝健康人群中，MHO組共770例，占肥胖人群的34.4%。MHO組相對于MHNO組人群HDL-C水平更低，LDL-C水平升高及TC水平升高且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而MHO組與MHNO組相比，尿蛋白水平偏低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05)，而兩組eGFR及CKD 患病率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在代謝異常人群中，MUO組相對于MUNO，HDL-C更低，LDL-C水平偏高、TC水平更高及TG水平更高，而兩組間比較，MUO組eGFR水平更高、尿蛋白水平更低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組CKD患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.9%比19.8%，P=0.531)。

在肥胖人群中，MUNO組與MHO組相比，MUNO組CRP更高，蛋白尿水平更高，eGFR水平更低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而MUNO組CKD患病率顯著高于MHO組(19.8%比14.7%，P=0)。(表1)

二、代謝組分分析

圖1顯示MHNO、MHO、MUNO及MUO組BMI升高及各種異常代謝因素的比例。MUNO及MUO組相比于代謝正常組(MHNO組及MHO組)，腰圍異常比例增加，血脂代謝異常及血壓、血糖異常比例顯著增加。MHO組相比于MHNO組，除肥胖比例及腰圍異常比例(70.2% 比 27.3%)高于MHNO組以外，其他代謝異常比例均較MHNO組相近(TG：9.4%比10.1%；HDL-C降低：20.5%比18.9%；高血壓：41.2%比44.5%；高血糖：21.2%比26.4%)。MUO組腰圍異常比例為97.2%，高血壓比例為97.7%，高血糖比例為63.9%，均顯著高于MHO組。

圖1 四組患者的代謝組分分析

三、CKD患病組與非CKD組比較

表2顯示CKD患病組與非患病組的一般特征。與非CKD患病人群相比，CKD患病人群的血壓水平偏高(MAP：101.7±14.8 比97.4±13.7，P=0)，空腹血糖(6.1±2.0比 5.7±1.2，P=0)、LDL-C(2.8±0.7比2.7±0.6，P=0)、TC(4.8±1.0比4.6±0.9，P=0)、TG水平偏高(1.7±1.2比1.5±1.0，P=0)且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組間平均BMI、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CKD組與非CKD組比較肥胖發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CKD組平均腰圍及腰臀比顯著高于非CKD組(腰圍：90.2±9.5比88.8±9.8，P=0；腰臀比：0.91±0.05比0.90±0.06，P=0.008)。

四、CKD患病危險(xiǎn)因素分析

經(jīng)過單因素分析后，將年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血糖、LDL-C、總膽固醇、TG、腰圍、腰臀比、吸煙史及冠心病患病情況作為患病風(fēng)險(xiǎn)因素納入Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示CKD患病危險(xiǎn)因素包括年齡增加、性別為女性、收縮壓及舒張壓升高、血糖升高、TG升高以及冠心病病史(表3)。應(yīng)用多元Logistic回歸模型分析MHO組、MUNO組及MUO組與CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)(表4)。模型1即在無校正因素下，MHO發(fā)生CKD的OR值為0.96(95%CI0.762～1.211，P=0.731)，而MUNO組及MUO組CKD患病風(fēng)險(xiǎn)均增加，OR分別為1.478(95%CI1.233～1.788，P=0)及1.381(95%CI1.161～1.644，P=0)。模型2在校正年齡、性別因素后，MHO組發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較MHNO

表1 研究對象一般特征

表2 CKD患病組與非患病組一般情況比較

對照組并沒有增加(OR=0.969，95%CI0.767～1.224，P=0.789)，MUNO組發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)為1.251(95%CI1.022～1.532，P=0.030)，MUO組CKD患病風(fēng)險(xiǎn)為1.247(95%CI1.041～1.495，P=0.017)。模型3校正了模型2中的因素及冠心病后，MUNO組發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較MHNO對照組增加1.240倍(95%CI1.012～1.518，P=0.038)，MUO發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.234倍(95%CI1.028～1.480，P=0.024)，而模型3中，MHO組與MHNO組比較，CKD患病風(fēng)險(xiǎn)仍沒有增加(OR0.961，95%CI0.760～1.215，P=0.737)。

表3 CKD危險(xiǎn)因素分析

表4 各亞組CKD患病風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析

討 論

2001年，Sims等[9]首先提出代謝健康型肥胖的概念，盡管脂肪含量高，但這部分人群常常表現(xiàn)為TG水平降低、HDL水平升高、炎癥指標(biāo)更低且血壓正常等特點(diǎn)[23-24]。雖然如此，代謝健康型肥胖仍被認(rèn)為是可以增加腎臟疾病、心血管疾病以及糖尿病等患病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[2，13-19，25]。近年來有一些研究認(rèn)為健康代謝型肥胖并不會(huì)增加腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-8]，而且代謝健康型肥胖具有種族特異性[19]，關(guān)于中國人群代謝健康型肥胖的研究很少，本文就代謝健康型肥胖與 CKD的關(guān)系進(jìn)行探討。

本研究中代謝健康型肥胖的發(fā)病率占肥胖人群的34.4%，與既往的研究結(jié)果相似[10-11]。肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在種族差異，本研究基于亞洲標(biāo)準(zhǔn)以BMI≥25 kg/m2為定義肥胖的界值，且這一界值的有效性已經(jīng)過既往研究認(rèn)證[22，26-27]，并在近年多個(gè)研究中得以應(yīng)用[7，15-17，28]。當(dāng)我們以WHO國際標(biāo)準(zhǔn)定義肥胖時(shí)，即BMI≥30 kg/m2，MHO組相對于MHNO組發(fā)生CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)OR值為0.843(95%CI0.415～1.712，P=0.637)，研究結(jié)果并沒有發(fā)生改變。

有研究認(rèn)為過量的脂肪組織，尤其是內(nèi)臟脂肪組織，可以分泌多種因子激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎血管緊張素系統(tǒng)，出現(xiàn)血壓升高、腎臟高灌注、腎小球囊內(nèi)壓力增加，脂肪組織同時(shí)激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟損傷。另一方面，多種因素共同導(dǎo)致腎小管排鈉減少，進(jìn)而出現(xiàn)水鈉潴留，進(jìn)一步加重高血壓，從而出現(xiàn)腎小球硬化、腎功能下降[29-30]。本研究中MHO組平均收縮壓及平均動(dòng)脈壓水平與MHNO組相近，且兩組的高血壓患病率相似，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外有研究通過計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像，比較MHO個(gè)體的內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪含量可能相對較低[24，30-31]，Karelis等[11]研究中提到盡管MHO女性患者的全身脂肪水平與絕經(jīng)后的高危肥胖婦女相似，但MHO患者的內(nèi)臟脂肪組織要比代謝綜合征患者少49%，這種較低水平的內(nèi)臟脂肪含量可能會(huì)帶來一些代謝優(yōu)勢，例如TG降低，HDL水平更高以及胰島素敏感性更高。

多項(xiàng)研究證實(shí)胰島素抵抗在腎臟功能障礙中的致病作用，基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)不表達(dá)足細(xì)胞胰島素受體的小鼠模型出現(xiàn)足細(xì)胞凋亡、足突消失、腎小球基底膜增厚、腎小球硬化和蛋白尿增加，高胰島素血癥可通過誘導(dǎo)腎小球超濾和增加血管通透性發(fā)生腎臟致病作用[32-33]。而Iglesias 等[12]研究發(fā)現(xiàn)代謝健康型肥胖患者比代謝綜合征合并肥胖的人群發(fā)生胰島素抵抗的概率更小。

另外，瘦素對腎臟可以產(chǎn)生直接致病作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)瘦素會(huì)導(dǎo)致大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生及腎小球硬化[34-35]。而脂聯(lián)素(adiponectin)參與系統(tǒng)炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化，有研究表明脂聯(lián)素水平與蛋白尿程度呈負(fù)相關(guān)[36]，代謝健康型肥胖患者的瘦素水平明顯低于代謝綜合征合并肥胖患者，而前者的脂聯(lián)素水平高于后者[6，12]。

此外，炎癥反應(yīng)也參與肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)生[37]，代表機(jī)體炎癥水平的細(xì)胞因子包括CRP、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等，在代謝綜合征合并肥胖的人群中上述細(xì)胞因子水平普遍高于代謝健康型肥胖患者[38-39]。本研究中MUO組及MUNO組患者CRP平均水平顯著高于MHO組，而MHO組CRP水平與MHNO組相近，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果與既往研究相同。

本研究通過Logsitic回歸分析得到 CKD患病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，除代謝綜合征外，還包括性別為女性、年齡及心血管疾病。Carrero等[40]的研究證實(shí)性別為女性 CKD的患病率較高，且隨年齡增加腎功能逐年下降。而亦有研究證實(shí)心血管疾病是獨(dú)立于其他因素外的腎臟疾病及腎功能下降的危險(xiǎn)因素[41-42]。在Logistic模型顯示，以代謝健康且體重正常人群為參照，代謝健康型肥胖患者 CKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有升高，而代謝異常組，無論是否存在體重異常，都與 CKD患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。且這種患病風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素，在校正了年齡、性別以及心血管疾病后，MUNO組及MUO發(fā)生CKD的患病高風(fēng)險(xiǎn)差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中發(fā)現(xiàn)代謝異常而體重正常的人群發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，且高于代謝健康型肥胖患者。MUNO人群雖然BMI水平偏低，但其體脂肪含量、內(nèi)臟脂肪含量及血漿TG水平較一般人群高，而且普遍存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，該類人群發(fā)生糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[11]。前文也提到胰島素抵抗、內(nèi)臟脂肪含量增加等都與腎臟損害直接相關(guān)。而Chooi等[43]研究在亞洲代謝異常非肥胖人群適度減重5%可能帶來多重獲益，包括減少內(nèi)臟脂肪分布，改善脂代謝水平，增加肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性等。

本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，研究結(jié)果不能確定因果關(guān)系，只能說明MHO與CKD沒有明顯相關(guān)性，因此有待于進(jìn)一步研究論證。其次，CKD的定義為既往有 CKD病史或單次ACR升高或eGFR<60 mL·min-1·(1.73m2)-1，沒有隨訪3個(gè)月以上，因此存在CKD誤診及漏診可能。第三，本研究沒有進(jìn)行長時(shí)間隨訪來判斷代謝表型的變化，此前有研究表明MHO隨時(shí)間可轉(zhuǎn)變?yōu)镸HNO或MUO等，這類代謝表型轉(zhuǎn)化后對腎臟疾病的影響并不明確[44]，因此需要更多研究進(jìn)行論證。第四，腎病綜合征患者可能存在脂肪代謝紊亂，包括高膽固醇、高甘油三酯血癥、LDL-C水平升高。低蛋白血癥伴全身浮腫明顯，容量負(fù)荷增加，可出現(xiàn)腹水、腰圍增加、血壓升高等臨床表現(xiàn)，尚需與代謝綜合征進(jìn)行鑒別，本研究未進(jìn)行24 h尿蛋白定量檢測，對腎病綜合征的臨床判定存在一定偏倚，但本研究中大量蛋白尿患者比例極低，考慮該情況對研究結(jié)果的影響較小。

綜上所述，本文通過對河北省邯鄲地區(qū)進(jìn)行橫斷面研究，探討代謝健康型肥胖與 CKD發(fā)生的關(guān)系。研究結(jié)果顯示代謝健康型肥胖與 CKD無明顯相關(guān)性，代謝健康型肥胖人群 CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與代謝健康且體重正常人群相似。代謝綜合征與 CKD患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，代謝異常而體重正常的人群發(fā)生 CKD的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于代謝健康而肥胖的人群。