皇甫春梅，宋永健，袁建新，閆麗麗，楊娜，李雪梅△

腦卒中為全球范圍內(nèi)僅次于冠心病和腫瘤的第三大死因，其中84.4%為缺血性腦卒中［1-2］。高齡是缺血性腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年患者病死率及殘疾率較高，且治療效果欠佳［1-2］。因此探究50歲以上人群缺血性腦卒中可改變的危險(xiǎn)因素并通過(guò)減少危險(xiǎn)因素來(lái)達(dá)到預(yù)防的目的尤為重要。缺血性腦卒中與高血壓、糖尿病、高脂血癥等關(guān)系密切［3-5］。以往研究認(rèn)為總膽固醇（total cholesterol，TC）與缺血性腦卒中呈正相關(guān)［5-7］，但Nagasawa等［8］的研究發(fā)現(xiàn)TC與缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。這可能是由于采用單次TC測(cè)量值，而TC易受年齡、生活方式等因素的影響［9-10］，不足以準(zhǔn)確地反映長(zhǎng)期的TC水平?！败壽E模型”是一項(xiàng)基于多次重復(fù)測(cè)量值的數(shù)據(jù)分析技術(shù)，可評(píng)估長(zhǎng)時(shí)TC變化趨勢(shì)［11-12］。國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)關(guān)于TC縱向軌跡對(duì)50歲以上人群新發(fā)缺血性腦卒中影響的前瞻性隊(duì)列研究。開(kāi)灤研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR－TNC－11001489）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的以功能社區(qū)人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，對(duì)觀察對(duì)象TC值進(jìn)行了重復(fù)測(cè)量并隨訪了缺血性腦卒中事件，為本研究提供了可靠的數(shù)據(jù)。本研究旨在探究TC縱向軌跡對(duì)50歲以上人群新發(fā)缺血性腦卒中的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象首先收集2006年6月—2007年10月由開(kāi)灤總醫(yī)院等11家醫(yī)院對(duì)開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了第1次健康體檢的相關(guān)資料。此后，每2年對(duì)該人群進(jìn)行1次健康體檢，并且人體測(cè)量、生化指標(biāo)檢測(cè)均同第1次健康體檢。最終將完成第1、2、3次體檢且TC資料完整者的50歲以上觀察者作為本研究的觀察人群。排除體檢中存在腦卒中、心肌梗死、房顫及腫瘤病史者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過(guò)開(kāi)灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)見(jiàn)本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)［12］。檢查者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定：采集禁食8 h以上的空腹靜脈血，TC檢測(cè)采用CHOD-PAP酶法；空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）采用葡萄糖氧化酶法；所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定采用日立7600自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自北方生物研究所。操作嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，由專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)師進(jìn)行操作。

1.3 觀察隨訪和終點(diǎn)事件以完成第3次體檢時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，以2017年12月31日或發(fā)生缺血性腦卒中時(shí)間為隨訪終止時(shí)間。每年通過(guò)開(kāi)灤社會(huì)保障信息系統(tǒng)獲取腦卒中事件信息，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員到上述醫(yī)院記錄觀察對(duì)象的終點(diǎn)事件情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以SAS Proc Traj程序建立觀察對(duì)象TC的軌跡模型并分組［13-14］，“軌跡”模型遵循同質(zhì)的發(fā)展軌跡進(jìn)行分組原則，軌跡曲線擬合程度表示該組人群重復(fù)測(cè)量值符合軌跡發(fā)展曲線的程度。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較方差齊者行Dunnett’s T3檢驗(yàn)，方差不齊者行LSD-t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier曲線分別比較不同TC軌跡組發(fā)生缺血性腦卒中事件的累積發(fā)病率，采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分別分析不同TC軌跡組對(duì)新發(fā)腦卒中的影響；經(jīng)是否服用降脂藥分層后，重復(fù)Cox模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同TC軌跡組觀察人群TC情況比較完成第1、2、3次體檢且TC資料均完整的50歲以上人群為27 207例，排除腦卒中病史者2 142例，心肌梗死病史者848例，房顫病史者183例，腫瘤病史者204例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析為23 830例。依據(jù)SAS Proc Traj程序?qū)?3 830例觀察對(duì)象進(jìn)行分組：低-穩(wěn)定組9 699例（40.70%），中-穩(wěn)定組11 723例（49.19%），高-穩(wěn)定組2 408例（10.10%），各組觀察對(duì)象TC測(cè)量值符合TC縱向軌跡曲線的概率分別為87.69%、85.62%、88.05%。不同TC縱向軌跡水平組，第1、2、3次體檢TC測(cè)量值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高-穩(wěn)定組TC測(cè)量值較其他2組增長(zhǎng)較快，TC上升的占比最高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不同TC軌跡組觀察人群基本情況比較以觀察對(duì)象第3次體檢（隨訪起點(diǎn)）的信息資料為基線信息，在23 830例觀察對(duì)象中，平均年齡（62.94±7.39）歲，男性18 629例（78.17%）。不同TC縱向軌跡水平組年齡、男性比例、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、FBG、缺血性腦卒中、飲酒、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、高脂血癥、服降脂藥比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

Tab.1 Comparison of TC between different TC trajectory groups表1不同TC軌跡組觀察人群TC情況比較

Tab.2 Comparison of baseline data between different TC trajectory groups表2不同TC軌跡組觀察人群基線情況比較

2.3 不同TC軌跡組缺血性腦卒中累積發(fā)病率比較平均隨訪（6.89±0.72）年，缺血性腦卒中共新發(fā)960例，全因死亡發(fā)生1 790例。低-穩(wěn)定組、中-穩(wěn)定組、高-穩(wěn)定組缺血性腦卒中累積發(fā)病率分別為4.42%、4.88%和5.72%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Logrankχ2=8.234，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

Fig.1 Comparison of cumulative incidence of ischemic stroke between different TC trajectory groups圖1不同TC軌跡組缺血性腦卒中累積發(fā)病率的比較

2.4 不同TC軌跡組對(duì)腦卒中影響的多因素Cox回歸分析以是否發(fā)生缺血性腦卒中（否=0，是=1）為因變量，以不同TC軌跡組（低-穩(wěn)定組為對(duì)照組）為自變量，校正性別、年齡等影響因素后，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示：與低-穩(wěn)定組相比，中-穩(wěn)定組、高-穩(wěn)定組發(fā)生缺血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.222（1.062～1.407）、1.400（1.122～1.747），且隨著TC軌跡水平的增加呈上升趨勢(shì)（P＜0.05）。分別增加校正基線單次TC測(cè)量值及TC變化值后，TC縱向軌跡水平升高仍是缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而基線單次TC測(cè)量值及TC變化值對(duì)缺血性腦卒中的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

2.5 依據(jù)是否服用降脂藥分層后不同TC軌跡組對(duì)缺血性腦卒中影響的多因素Cox回歸分析根據(jù)是否服用降脂藥分層后，以是否發(fā)生缺血性腦卒中（否=0，是=1）為因變量，以不同TC軌跡組（低-穩(wěn)定組為對(duì)照組）為自變量，校正性別、年齡等影響因素后，進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示：在未服降脂藥人群中，與低-穩(wěn)定組相比，中-穩(wěn)定組、高-穩(wěn)定組發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)均增高；在服用降脂藥人群中，各組發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

3 討論

基于開(kāi)灤研究隊(duì)列，本研究發(fā)現(xiàn)TC縱向軌跡水平升高是50歲以上人群新發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于基線單次TC測(cè)量值及TC變化值，服用降脂藥可降低TC縱向軌跡水平升高對(duì)缺血性腦卒中發(fā)生的影響。

Fig.3 Multivariate Cox regression analysis of the effect of TC longitudinal trajectory on the ischemic stroke of population over 50 years of age表3不同TC軌跡組對(duì)50歲以上缺血性腦卒中影響的多因素Cox回歸分析

Fig.4 Multivariate Cox regression analysis of the effect of TC longitudinal trajectory on the ischemic stroke of population over 50 years of age after stratification with or without lipid-lowering drugs表4是否服用降脂藥的不同TC軌跡組對(duì)缺血性腦卒中影響的多因素Cox回歸分析

Cui等［6］通過(guò)對(duì)33 469例觀察對(duì)象隨訪12年的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于TC低水平（＜4.65 mmol/L），TC高水平男性發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高了63%，而TC高水平對(duì)女性發(fā)生缺血性腦卒中無(wú)明顯影響。Ohira等［15］對(duì)14 448例觀察對(duì)象隨訪13.4年發(fā)現(xiàn)，TC每增加41 mg/dL（1.07 mmol/L），缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加13%。谷曉穎［16］對(duì)6個(gè)前瞻性隊(duì)列研究顯示，基線TC每增加1 mmol/L，缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高8%。而Nagasawa等［8］對(duì)65 594例觀察對(duì)象的研究顯示，TC升高對(duì)缺血性腦卒中發(fā)生無(wú)影響。以往研究結(jié)果不一致的原因可能是單次TC測(cè)量值受年齡、飲食等影響因素干擾，進(jìn)而對(duì)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生了一定的偏差［9-10］。本研究以“軌跡”模型來(lái)評(píng)估TC的長(zhǎng)期變化趨勢(shì)，避免了單次TC測(cè)量值易受影響的缺點(diǎn)，從而對(duì)50歲以上人群發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)更加精確，在校正年齡、服用降脂藥等影響因素后，TC高-穩(wěn)定組相對(duì)于低-穩(wěn)定組發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了40.0%。

為了探究TC縱向軌跡對(duì)缺血性腦卒中的危害是否受TC單次測(cè)量值及TC變化值的影響，筆者在上述模型的基礎(chǔ)上分別增加校正TC單次測(cè)量值及TC變化值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TC軌跡水平升高仍是新發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，而TC單次測(cè)量值及TC變化值的預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，TC縱向軌跡對(duì)缺血性腦卒中的危害掩蓋了TC單次測(cè)量值及TC變化值對(duì)缺血性腦卒中的影響。因此，本研究認(rèn)為T(mén)C縱向軌跡對(duì)新發(fā)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值獨(dú)立于TC單次測(cè)量值及TC變化值，且預(yù)測(cè)價(jià)值更高。根據(jù)中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版），40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性應(yīng)每年檢測(cè)血脂，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者及其高危人群，應(yīng)每3～6個(gè)月測(cè)定1次血脂。隨著計(jì)算機(jī)及網(wǎng)絡(luò)的普及，TC記錄和保存簡(jiǎn)便易行，為計(jì)算TC縱向軌跡提供了更多的便利。無(wú)論是臨床醫(yī)生還是個(gè)體在關(guān)注測(cè)量單次TC的同時(shí)，也應(yīng)該關(guān)注TC縱向軌跡［10］。

為了排除服用降脂藥對(duì)TC軌跡與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的混雜影響，經(jīng)是否服用降脂藥分層后，重復(fù)Cox模型。在未服藥人群中，TC縱向軌跡仍是缺血性腦卒的危險(xiǎn)因素；而在服藥人群中，不存在這種危害。由此可見(jiàn)，服用降脂藥會(huì)降低TC縱向軌跡對(duì)缺血性腦卒中的危害。因此，對(duì)于TC持續(xù)高水平的患者，應(yīng)通過(guò)平衡膳食和健康生活方式來(lái)控制TC水平。必要時(shí)應(yīng)采用藥物治療，降低TC水平至理想范圍內(nèi)且保持長(zhǎng)效平穩(wěn)性，以減少高水平TC對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的持續(xù)性危害。

由于本研究通過(guò)3次TC測(cè)量值計(jì)算6年內(nèi)TC縱向軌跡變化，測(cè)量次數(shù)較少，觀察TC變化時(shí)間較短，可能對(duì)于TC長(zhǎng)期變化的評(píng)估存在一定誤差，但重復(fù)測(cè)量次數(shù)高于2次即可應(yīng)用“軌跡”模型評(píng)估長(zhǎng)期變化水平，且本研究的樣本量較大，一定程度上彌補(bǔ)了這一缺點(diǎn)。本研究缺血性腦卒中的平均隨訪時(shí)間為6.89年，可能不足以使終點(diǎn)事件完全發(fā)生，從而低估TC縱向軌跡水平升高對(duì)缺血性腦卒中的影響。另外，本研究的觀察對(duì)象為北方工業(yè)城市開(kāi)灤集團(tuán)人群，不足以代表所有人群，此結(jié)果有待于在其他人群中驗(yàn)證。

基于本研究結(jié)果，筆者提出TC縱向軌跡水平升高是50歲以上人群缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于基線單次TC測(cè)量值及變化值，服用降脂藥可降低TC縱向軌跡水平升高對(duì)50歲以上人群缺血性腦卒中的影響。