李美，趙峰，俞婷

胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，早期胃癌經積極干預治療預后較好，但大部分晚期胃癌患者多合并有肝、淋巴結、腹膜等部位轉移，患者的總體生存較差［1-2］。炎癥反應與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關，其中中性粒細胞與淋巴細胞在腫瘤相關性炎癥和免疫反應中發(fā)揮著重要的作用，尤其是胃腸道腫瘤［3］。中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）可反映急性炎癥發(fā)生和急性生理應激。其亦可作為早期軟組織肉瘤［4］、胃癌［5］和肺癌［6］等多種腫瘤的重要預后指標，但是少有研究探討NLR對已經發(fā)生轉移的晚期胃癌患者預后的預測價值。本研究擬分析NLR與轉移性胃癌的關系，探討NLR預測轉移性胃癌患者預后的價值，為臨床診治提供參考。

1.4 統(tǒng)計學方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的則以中位數及四分位數間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗進行比較。生存曲線分析采用Kaplan-Meier法，組間生存率的比較采用Logrank檢驗。采用Cox多因素分析篩選影響轉移性胃癌患者預后的獨立危險因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2013年6月—2015年1月于東南大學附屬中大醫(yī)院腫瘤科住院治療的148例Ⅳ期轉移性胃癌患者的臨床資料。納入標準：（1）行胃癌根治術治療，術后病理證實為胃癌。（2）至少合并1個胃癌轉移性病灶。排除標準：（1）嚴重肝腎功能損傷。（2）合并血液系統(tǒng)疾病或全身炎性疾病。（3）臨床資料不完整或失訪。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。148例Ⅳ期轉移性胃癌患者中，男92例，女56例；年齡61～79歲?；颊呷朐翰轶w：白細胞［8.22（6.14，10.28）］×109/L，中性粒細胞［5.16（3.11，7.55）］×109/L，淋巴細胞［2.01（1.52，3.11）］×109/L；NLR值2.51（1.81，3.28）。根據中位NLR值，將患者分為高NLR組（NLR≥2.51，73例）與低NLR組（NLR＜2.51，75例）。

1.2 方法收集患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、原發(fā)性胃癌位置、幽門螺桿菌感染情況、腫瘤轉移部位及數量等指標。所有患者入院后采集空腹外周靜脈血，檢測血常規(guī)、癌胚抗原（CEA）及糖類抗原199（CA-199）水平。

1.3 隨訪患者術后以電話形式進行隨訪，術后1年內每3個月隨訪1次，1年后每半年隨訪1次，隨訪5～78個月，中位隨訪時間28個月。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料的比較高NLR組年齡≥65歲比例低于低NLR組，轉移部位≥2、肝臟轉移、腹膜轉移、幽門螺旋桿菌感染、CEA≥5μg/L比例明顯高于低NLR組（均P＜0.05）；2組間其余資料比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 2組患者總生存率的比較高NLR組患者的中位生存時間10個月，明顯短于低NLR組患者的22個月（Log-rankχ2=4.125，P＜0.05），隨訪1、3、5年，高NLR組總生存率明顯低于低NLR組（均P＜0.05），見圖1、表2。

Tab.1 Comparison of basic data between two groups of patients表1 2組患者基本資料比較

2.3 影響轉移性胃癌患者總生存率的多因素分析根據單因素分析結果，將年齡（＜65歲=0，≥65歲=1）、轉移部位（1個=0，≥2個=1）、肝臟轉移（否=0，是=1）、腹膜轉移（否=0，是=1）、幽門螺旋桿菌感染（否=0，是=1）、CEA水平（CEA＜5μg/L=0，CEA≥5 μg/L=1）和NLR值（NLR＜2.51=0，NLR≥2.51=1）為自變量，以預后（生存=0，死亡=1）為因變量，結果顯示，肝臟轉移、腹膜轉移及NLR≥2.51是影響轉移性胃癌患者總生存率的獨立危險因素，見表3。

3 討論

炎癥和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關，在腫瘤細胞的微環(huán)境中炎癥指標均明顯升高，包括中性粒細胞與淋巴細胞等［7］。對于惡性腫瘤患者，外周血中性粒細胞的明顯升高可反映腫瘤細胞的惡性潛質，這是因為腫瘤細胞可以誘導造血細胞的活化過程［8］。雖然有研究指出，術前NLR升高是胃癌患者腫瘤復發(fā)及生存分析的指標之一［9］，但對于評估已經發(fā)生轉移的晚期胃癌患者預后的價值尚不清楚。

Fig.1 Comparison of overall survival rates between patients in high and low NLR groups圖1高、低NLR組患者的總生存率比較

Tab.2 The overall survival rates for following 1,3 and 5 years in the two groups of patients表2 2組患者隨訪1、3、5年的總生存率結果例（%）

Tab.3 Multivariate analysis of the overall survival rate of patients with metastatic gastric cancer表3影響轉移性胃癌患者總生存率的多因素分析

本研究分析了NLR與轉移性胃癌患者的臨床病理特征和遠期生存的關系，結果顯示，高NLR組中轉移部位≥2、肝臟轉移、腹膜轉移、幽門螺旋桿菌感染及CEA≥5μg/L比例明顯高于低NLR組。這說明，NLR不僅可以反映炎癥狀態(tài)，與轉移性胃癌的進展也存在密切關系。本研究生存分析結果提示，高NLR組患者的1、3、5年總生存率均明顯低于低NLR組，提示NLR可以預測晚期轉移性胃癌患者的遠期生存情況。且Cox多因素分析結果發(fā)現，肝臟轉移、腹膜轉移及NLR≥2.51是影響轉移性胃癌患者總生存率的獨立危險因素。

研究發(fā)現早期胃癌患者外周血中性粒細胞水平明顯升高，活化的中性粒細胞可促進細胞因子的表達水平升高，包括CD10和CD35蛋白，進而促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［10］。中性粒細胞是外周血液循環(huán)中腫瘤細胞轉移到病灶的載體，且其數量明顯增加可能會抑制機體的抗腫瘤免疫反應［11］，但淋巴細胞與腫瘤患者的良好預后呈正相關，包括亞群淋巴細胞，如CD8+和CD3+T細胞，T淋巴細胞可以通過誘導抗腫瘤反應來抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［12］。淋巴細胞可通過浸潤到腫瘤組織中，將腫瘤抗原釋放到微環(huán)境，進一步誘導抗腫瘤反應，促進細胞凋亡［13］。因此，NLR升高不僅與術前胃癌患者的不良預后相關，也是轉移性晚期胃癌患者生存較差的指標之一。本研究納入了Ⅳ期轉移性胃癌患者，而有研究發(fā)現NLR升高與Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的總生存率和無病生存率密切相關［5］。也有研究指出術后接受一線化療的胃癌患者，術前NLR降低與總生存周期較長密切相關［14］，這可能與淋巴細胞數目降低，腫瘤細胞可免受淋巴細胞的裂解，進而促進其增殖與轉移有關。

綜上所述，術前NLR是預測轉移性胃癌患者遠期生存的獨立影響因素。對于NLR≥2.51的患者，因其遠期生存較差，應加強隨訪，積極給予適當輔助治療，以期延長患者的生存期。