徐麗，張玉坤，吳江，陳軍△，嵇富海

重型顱腦創(chuàng)傷發(fā)生率高居全身創(chuàng)傷的第2位，且好發(fā)于青壯年，致死致殘率極高，外科手術(shù)清除血腫和壞死腦組織并去骨瓣減壓可以降低患者病死率和病殘率［1-2］。但是，顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)的腦缺血缺氧、腦水腫仍可影響腦灌注壓和顱內(nèi)微循環(huán)，導(dǎo)致腦細胞代謝紊亂、無氧酵解增加等病理生理反應(yīng)［3］。鎮(zhèn)靜藥物是顱腦外科去骨瓣減壓術(shù)后重要的輔助治療手段，具有減輕創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)、降低腦組織代謝、調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓（ICP）等作用。右美托咪定作為一種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，具有控制交感活性、改善應(yīng)激反應(yīng)的作用，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科重癥患者的治療［4］。艾司洛爾是β1受體阻滯劑，具有一定的抗交感作用，多被用于高血壓及心動過速的治療，但對重型腦創(chuàng)傷后腦代謝及腦血流的影響尚不明確［5］。本研究對接受去骨瓣減壓術(shù)的重型顱腦創(chuàng)傷患者術(shù)后采用艾司洛爾聯(lián)合右美托咪定治療，探討聯(lián)合治療方案對于重型顱腦創(chuàng)傷患者的腦代謝及ICP的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2015年1月—2018年12月收治于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科/中心重癥監(jiān)護室（ICU）或神經(jīng)外科重癥監(jiān)護室（NICU）的重型顱腦創(chuàng)傷并行單側(cè)去骨瓣減壓手術(shù)的患者60例。采用隨機信封法分為艾司洛爾聯(lián)合右美托咪定治療組（聯(lián)合治療組，30例）和單用右美托咪定治療組（對照組，30例），術(shù)后分別給予艾司洛爾聯(lián)合右美托咪定治療和右美托咪定治療。2組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意，所有入組患者家屬均簽署知情同意書。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups表1 2組患者臨床資料的比較

1.2 納入與排除標準納入標準：（1）有明確顱腦創(chuàng)傷史，經(jīng)頭部CT明確診斷。（2）予單側(cè)去骨瓣減壓術(shù)。（3）年齡＞18歲。（4）入院時GCS評分4～8分。（5）術(shù)后復(fù)查CT確認無需再次手術(shù)。排除標準：（1）深昏迷，雙側(cè)瞳孔散大。（2）入院時檢查收縮壓＜90 mmHg。（3）合并心臟、肺、腎臟等器官功能衰竭。（4）對右美托咪定或艾司洛爾過敏。

1.3 治療方法（1）單側(cè)去骨瓣減壓術(shù)?；颊哐雠P位，全身麻醉后做常規(guī)大骨瓣開顱，術(shù)中清除血腫和壞死腦組織，經(jīng)額部皮質(zhì)穿刺側(cè)腦室額角，置入帶腦室引流的ICP傳感器，骨瓣去除，常規(guī)關(guān)顱，帶管進入ICU。（2）圍手術(shù)期管理。①鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用：對照組給予右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248；批號190525BP）1μg/（kg·h）靜脈泵入，持續(xù)10 min，進入鎮(zhèn)靜狀態(tài)后，予以0.2～0.7μg/（kg·h）靜脈泵入維持，每天2次，給藥時間≤7 d。聯(lián)合治療組給予右美托咪定（給藥方式同對照組）+艾司洛爾（齊魯制藥有限公司，國藥準字H19991059；批號9A0032C05）0.05～0.20 mg/（kg·min）靜脈泵入維持，每天2次，給藥時間≤7 d。②常規(guī)處理：患者按照美國嚴重創(chuàng)傷性顱腦損傷的管理指南第四版［6］進行監(jiān)測評估，去骨瓣減壓術(shù)后動態(tài)監(jiān)測ICP，通過ICP探頭的腦室外引流裝置留取腦脊液（CSF）進行檢測，判斷是否存在顱內(nèi)感染；傷口每1～2 d換藥，10～14 d視愈合情況予以拆線；術(shù)后根據(jù)痰培養(yǎng)、CSF培養(yǎng)及藥敏結(jié)果予以敏感抗生素治療，根據(jù)患者呼吸情況予以氣管切開及呼吸機輔助通氣治療等。

1.4 觀察指標（1）分別于治療前和治療后1、3、7 d從顱內(nèi)壓探頭的腦室外引流裝置直接留取CSF，采用全自動血氣分析儀（ABL-90）檢測CSF乳酸含量；采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測CSF中S100B蛋白水平（試劑盒購自美國R&D公司）。（2）測量2組患者治療前和治療后1、3、7 d ICP變化情況，ICP分級標準：5～15 mmHg為正常，16～20 mmHg為輕度增高，21～40 mmHg為中度增高，＞41 mmHg為重度增高。（3）于鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用期間和停藥后24 h內(nèi)觀察并記錄藥物不良反應(yīng)，主要為低血壓和心動過緩。（4）比較2組患者治療后14 d的GCS評分和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分變化。

1.5 隨訪和預(yù)后評估出院后共隨訪6個月，預(yù)后隨訪以電話、微信交流或患者來院復(fù)診的方式進行，每月1次。采用Glasgow預(yù)后分級（GOS，1～5分）評價長期預(yù)后：1分為死亡；2分為植物生存；3分為重度傷殘，意識清楚但生活無法自理；4分為中度殘疾，可在一定保護下獨立生活工作；5分為恢復(fù)良好或存在輕度神經(jīng)障礙，可獨立正常生活和工作。其中1～3分為不良預(yù)后，4～5分為良好預(yù)后。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。所有計量資料均進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析和獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用Mann-WhitneyU檢驗進行分析比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者CSF中乳酸含量和S100B蛋白表達水平比較時間和治療方法對CSF中乳酸和S100B的表達均有影響，且兩者存在交互效應(yīng)，2組患者治療前CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；從治療后第1天開始，2組CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平總體均呈下降趨勢；聯(lián)合治療組患者治療后1、3、7 d的乳酸含量和S100B蛋白表達水平均低于對照組。見表2。

Tab.2 Comparison of lactin and S100B concentrations in CSF at different time points between the two groups表2 2組患者不同時間點CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平比較 （n=30，±s）

Tab.2 Comparison of lactin and S100B concentrations in CSF at different time points between the two groups表2 2組患者不同時間點CSF乳酸含量和S100B蛋白表達水平比較 （n=30，±s）

＊＊P＜0.01；乳酸：F組間=16.581，F(xiàn)時間=229.398，F(xiàn)交互=9.273，均P＜0.01；S100B：F組間=87.519，F(xiàn)時間=1 524.746，F(xiàn)交互=45.613，均P＜0.01

組別對照組聯(lián)合治療組t乳酸（mmol/L）治療前11.81±2.04 11.58±1.96 0.453治療后1 d 8.59±2.05 7.21±1.42 3.016＊＊治療后3 d 7.38±2.24 4.93±1.83 4.633＊＊治療后7 d 6.18±3.16 3.21±2.03 4.341＊＊組別對照組聯(lián)合治療組t S100B（μg/L）治療前2.54±0.14 2.53±0.16 0.052治療后1 d 2.23±0.08 2.07±0.12 5.848＊＊治療后3 d 1.84±0.17 1.37±0.15 11.228＊＊治療后7 d 1.38±0.09 1.16±0.10 9.017＊＊

2.2 2組患者治療前后ICP變化時間和治療方法對ICP均有影響，且存在交互效應(yīng)。2組患者治療前ICP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；從治療后第1天開始，2組ICP呈下降趨勢；聯(lián)合治療組治療后1、3、7 d的ICP分別均低于對照組，見表3。

Tab.3 Comparison of ICP at different time points between the two groups表3 2組患者不同時間點ICP比較（n=30，mmHg，±s）

Tab.3 Comparison of ICP at different time points between the two groups表3 2組患者不同時間點ICP比較（n=30，mmHg，±s）

＊＊P＜0.01；F時間=173.356，F(xiàn)組間=28.416，F(xiàn)交互=5.414，均P＜0.01

組別對照組聯(lián)合治療組t治療前23.7±2.6 22.4±3.1 1.702治療后1 d 18.4±2.7 13.8±3.1 6.118＊＊治療后3 d 17.4±3.3 14.9±3.3 2.990＊＊治療后7 d 14.4±4.1 9.9±3.6 4.481＊＊

2.3 2組患者治療后GCS評分和NIHSS評分變化治療后14 d，聯(lián)合治療組GCS評分和NIHSS評分均高于對照組（P＜0.01）。見表4。

Tab.4 Comparison of GCS score and NIHSS score before and after treatment between the two groups表4 2組患者治療2周后的GCS和NIHSS評分比較（n=30，分，±s）

Tab.4 Comparison of GCS score and NIHSS score before and after treatment between the two groups表4 2組患者治療2周后的GCS和NIHSS評分比較（n=30，分，±s）

＊＊P＜0.01

組別對照組聯(lián)合治療組t GCS評分6.46±1.19 7.66±1.56 3.343＊＊NIHSS評分4.10±1.26 4.96±0.88 3.063＊＊

2.4 2組隨訪時GOS評分比較出院后6個月隨訪時，聯(lián)合治療組患者GOS評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of GOS score 6 months after followup between the two groups表5 2組患者6個月后GOS評分比較［n=30，例（%）］

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對照組8例（27%）出現(xiàn)心動過緩，8例（27%）出現(xiàn)血壓下降。聯(lián)合治療組6例（20%）出現(xiàn)動過緩，10例（33.3%）出現(xiàn)血壓下降。2組患者心動過緩和血壓下降的發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別為0.373和0.318，均P＞0.05）。

3 討論

重型顱腦創(chuàng)傷致殘致死率高，長期以來治療效果欠佳。重型顱腦創(chuàng)傷除了創(chuàng)傷本身所致的腦組織損傷及血腫形成以外，其繼發(fā)的一系列病理生理過程包括神經(jīng)細胞能量代謝障礙、血流動力學(xué)調(diào)節(jié)異常等均會加重腦組織缺血缺氧和神經(jīng)元損傷，臨床上表現(xiàn)為ICP進行性升高，最終導(dǎo)致不良預(yù)后［6-7］。開顱手術(shù)可以清除損傷所致的壞死腦組織和血腫，同時通過去骨瓣來緩解圍手術(shù)期的ICP增高［8］；但并不能緩解腦損傷后交感中樞興奮性傳出增強導(dǎo)致的腦代謝增加，因此適當?shù)逆?zhèn)靜降低腦代謝及傷害性刺激誘發(fā)的交感神經(jīng)反應(yīng)在圍手術(shù)期治療顯得尤為重要。

腦能量代謝需求量大，幾乎完全依賴于葡萄糖的氧化。顱腦創(chuàng)傷后，腦能量代謝需求急劇增加，而受損的腦組織因缺血缺氧等因素導(dǎo)致糖有氧代謝障礙，使得無氧酵解增加致乳酸大量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致CSF中乳酸水平病理性升高［9］。因血腦屏障的存在，傳統(tǒng)的血乳酸與CSF乳酸水平存在差異，并且血乳酸水平受肺部感染、心功能不全等多種腦外因素所干擾，故而CSF乳酸更能反映腦代謝狀態(tài)。已有研究表明，CSF乳酸水平可預(yù)測顱腦創(chuàng)傷患者的預(yù)后［10］。此外，S100B蛋白是一種主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的神經(jīng)組織特異性蛋白質(zhì)，細胞損傷或應(yīng)激時誘導(dǎo)其過量表達，并在腦創(chuàng)傷急性期從受損細胞中滲漏，積聚在細胞外間隙［11］。研究表明動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者CSF中S100B蛋白水平高提示腦損傷嚴重，預(yù)后不佳［12-13］。因此，檢測CSF乳酸和S100B可以較為全面準確地評估顱腦組織損傷程度及代謝情況，有可能進一步預(yù)測病情預(yù)后。

右美托咪定具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，幾乎不影響呼吸，并可保留喚醒功能［14］。近年來，越來越多的研究表明右美托咪定具有器官保護功能，其中也包括腦保護作用［15-16］。He等［17］通過對9項臨床試驗的404例顱腦手術(shù)病例的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠改善顱腦手術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，具有神經(jīng)保護作用。艾司洛爾是一種超短效、高選擇性的β1受體阻滯劑，能夠抑制傷害性刺激引起的腎上腺素能反應(yīng)。有研究表明循環(huán)中兒茶酚胺水平與顱腦創(chuàng)傷的死亡率直接相關(guān)［18］。而在大鼠腦卒中模型中已發(fā)現(xiàn)艾司洛爾可通過降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感興奮性來降低腦血流及腦代謝率，進而發(fā)揮腦保護作用［19］，但是在臨床應(yīng)用中尚鮮見相關(guān)報道。筆者使用右美托咪定和艾司洛爾聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療相比對照組可以有效降低CSF中乳酸含量和S100B蛋白表達水平及ICP，同時治療后14 d的GCS評分和NIHSS評分均優(yōu)于對照組。其可能機制為：艾司洛爾聯(lián)合右美托咪定一方面可以協(xié)同降低內(nèi)源性兒茶酚胺釋放，降低應(yīng)激反應(yīng)，進而降低腦代謝；另一方面可以擴張外周血管，控制平均動脈壓和腦灌注壓，保持血流動力學(xué)穩(wěn)定，降低腦血流和毛細血管靜水壓，控制腦水腫，降低ICP。然而出院后6個月隨訪時，2組患者GOS評分無明顯差異，提示艾司洛爾聯(lián)合右美托咪定治療與單用右美托咪定相比，未能有效改善顱腦創(chuàng)傷術(shù)后患者的長期預(yù)后。可能的原因是本研究的病例數(shù)較少，且重型顱腦創(chuàng)傷的病理生理過程復(fù)雜，涉及多器官多系統(tǒng)，單一藥物的使用仍有一定的局限性。此外，本研究中聯(lián)合治療組和對照組比較不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明在右美托咪定的基礎(chǔ)上加用艾司洛爾并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，與單用右美托咪定治療對比，艾司洛爾聯(lián)合右美托咪定治療可有效降低重型顱腦創(chuàng)傷去骨瓣減壓術(shù)患者CSF乳酸和S100B蛋白水平并降低ICP，且不良反應(yīng)輕微，但不能改善患者的長期預(yù)后。由于本研究樣本量小，只提示了艾司洛爾在重型顱腦創(chuàng)傷圍手術(shù)期治療中的可能應(yīng)用潛力，對于其具體作用機制和對長期預(yù)后的影響仍有待后續(xù)深入研究。