史文濤，吳思成，崔東琦，陳凌燕，陳世杰，王步軼，林曉涵，張 靚，瞿軼慧，許 鋒，吳 皓

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院臨床研究中心，上海 200011；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院學(xué)科規(guī)劃處，上海 200011；3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，上海 200011；4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科學(xué)研究所，上海市耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200125

近年來(lái)，我國(guó)臨床研究注冊(cè)數(shù)量呈高速增長(zhǎng)趨勢(shì)，截至2020年9 月15日，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)頁(yè)www.chictr.org.cn已注冊(cè)的各類臨床研究共37 348 項(xiàng)，其中大部分是由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)師，即研究者發(fā)起，因此被稱為“研究者發(fā)起的臨床研究（investigator-initiated trial, IIT）”。不同于以新藥上市為目的、由制藥企業(yè)申辦的臨床試驗(yàn)（industry sponsored trial, IST），IIT 帶有科學(xué)探索的成分，因?yàn)槭怯膳R床醫(yī)師發(fā)起，往往更貼近患者需求，探索制藥企業(yè)不愿涉及的領(lǐng)域，如對(duì)現(xiàn)有診斷、治療手段的對(duì)比，上市產(chǎn)品的新用途等；因此對(duì)于很多患者，尤其是罕見(jiàn)病、腫瘤患者，IIT 是非常有益的[1]。IIT 是醫(yī)學(xué)臨床研究的重要組成部分，與IST 相輔相成、互為補(bǔ)充，在不同的深度和廣度上進(jìn)行臨床研究，為循證醫(yī)學(xué)提供高質(zhì)量的證據(jù)，為新藥、新儀器以及新治療策略的檢驗(yàn)和推廣起到了至關(guān)重要的作用。

但是，IIT 研究中汲及的科學(xué)探索成分具有較多的不確定性，因此，研究方案和數(shù)據(jù)收集往往更加復(fù)雜多變。與IST 相比，IIT 通常資源相對(duì)不足，缺乏相關(guān)監(jiān)管法規(guī)，質(zhì)量控制體系尚未完善，研究質(zhì)量難以保證[2]。并且，我國(guó)現(xiàn)階段的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于IIT 的管理規(guī)定及質(zhì)量控制基本上都是醫(yī)院自行制定的，均以IST 的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice, GCP）為模板，比如中山大學(xué)腫瘤防治中心的《研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度和流程》[3]。2014 年，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合國(guó)家中醫(yī)藥管理局出臺(tái)政策性文件[4]，支持IIT 項(xiàng)目開展，要求研究者所在機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)審評(píng)批準(zhǔn)后實(shí)行，并接受機(jī)構(gòu)的監(jiān)督管理。

在IIT 中，最復(fù)雜的是干預(yù)性IIT（experimental investigator-initiated trial, EIIT），其實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)、難度大，且需要嚴(yán)格的長(zhǎng)時(shí)間隨訪才能得到高質(zhì)量的研究結(jié)果[5]。因此，為規(guī)范研究過(guò)程、保障研究質(zhì)量、完善管理體系，本研究嘗試構(gòu)建EIIT 的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，希冀為其質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 成立研究小組

本研究小組共11 人，其中高級(jí)職稱2 人，中級(jí)職稱2人，碩士研究生5 人，本科生2 人。2 名高級(jí)職稱成員均從事臨床研究15 年以上，具有豐富的臨床研究以及科研管理經(jīng)驗(yàn)，主要負(fù)責(zé)整體框架設(shè)計(jì)。2 名中級(jí)職稱成員均 熟悉醫(yī)院科研管理工作，能熟練應(yīng)用德?tīng)柗品ê蛯哟畏治龇ā?/p>

1.2 擬定指標(biāo)體系初稿

1.2.1 文獻(xiàn)分析法 計(jì)算機(jī)檢索2010 年1 月1 日—2019年12 月31 日在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Embase、Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的文章。中文檢索詞包括“臨床研究”“質(zhì)量評(píng)價(jià)”，英文檢索詞包括“clinical research”“quality evaluation”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①獨(dú)立研究。②干預(yù)性臨床研究。③文獻(xiàn)涉及臨床研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。④文獻(xiàn)以論著形式發(fā)表。剔除重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量差、報(bào)道信息少、無(wú)法利用的文獻(xiàn)。共搜到521 篇文獻(xiàn)，經(jīng)文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)后余11 篇[1-2,6-14]，對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行人工查看，匯總文獻(xiàn)中涉及相關(guān)指標(biāo)并納入EIIT 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的指標(biāo)池。

1.2.2 研究小組內(nèi)部討論會(huì) 經(jīng)研究小組內(nèi)部討論，在指標(biāo)池的基礎(chǔ)上，適當(dāng)刪減或添加指標(biāo)，從而確定EIIT 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系初稿，包括3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)（啟動(dòng)期、實(shí)施期、總結(jié)期）、20 個(gè)二級(jí)指標(biāo)、91 個(gè)三級(jí)指標(biāo)。

1.3 確定指標(biāo)體系

1.3.1 德?tīng)柗茖＜易稍?本研究在全國(guó)范圍內(nèi)，采用主觀意向性的非隨機(jī)抽樣方法，選擇三級(jí)甲等醫(yī)院、醫(yī)學(xué)高等院校、知名醫(yī)藥企業(yè)以及衛(wèi)生行政機(jī)構(gòu)的知名專家和學(xué)者進(jìn)行專家咨詢。專家的入選標(biāo)準(zhǔn)為：①本科及以上學(xué)歷，且中級(jí)及以上職稱。②從事臨床、管理或者科研工作≥5 年。③國(guó)內(nèi)臨床研究知名專家學(xué)者。④能夠全程參與本研 究。

問(wèn)卷由5 部分組成：①致專家信。介紹了本研究的背景、目的和方法，說(shuō)明問(wèn)卷的填寫方法。②專家基本情況調(diào)查表。例如專家的姓名、性別、年齡、職稱、工作經(jīng)驗(yàn)等。③專家咨詢表。專家根據(jù)自己的判斷，對(duì)指標(biāo)體系初稿中各級(jí)指標(biāo)的重要性進(jìn)行評(píng)分；采用Likert 5 級(jí)評(píng)分法，5=完全同意，4=同意，3=不確定，2=不太同意，1=不同意。如有刪減、增補(bǔ)或修改意見(jiàn)，可在相應(yīng)欄目?jī)?nèi)填寫。④專家熟悉程度調(diào)查表。采用Likert 5 級(jí)評(píng)分法，1 ～5 表示從“非常不熟悉”到“非常熟悉”，分別賦值0、0.2、0.5、0.8、1。⑤專家判斷依據(jù)調(diào)查表。按照大、中、小3 個(gè)等級(jí)，分別從理論分析（0.3、0.2、0.1）、工作經(jīng)驗(yàn)（0.5、0.4、0.3）、對(duì)國(guó)內(nèi)外同行的了解（0.1、0.1、0.1）和直覺(jué)（0.1、0.1、0.1）4 個(gè)方面賦值。

本研究從2018 年12 月—2019 年3 月共開展3 輪 咨詢，每輪要求專家在1 周內(nèi)完成。每輪咨詢后，挑選出重要性評(píng)分均值＜3.5、變異系數(shù)（coeきcient of variation, CV）＞0.3 或滿分頻率（K）＜10%的指標(biāo)[15]，經(jīng)研究小組討論后決定是否予以刪除，同時(shí)對(duì)咨詢專家提出意見(jiàn)的指標(biāo)進(jìn)行修改，增加專家提議的指標(biāo)。咨詢專家由研究小組專人電話或電子郵件聯(lián)系，對(duì)咨詢結(jié)果進(jìn)行匯總、分析，形成下一輪問(wèn)卷后再次函詢專家。專家意見(jiàn)在第3 輪時(shí)基本趨于一致。

1.3.2 層次分析法 本研究采用層次分析法計(jì)算各指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)。根據(jù)專家對(duì)各級(jí)指標(biāo)的重要性判斷，對(duì)同一層級(jí)內(nèi)n 個(gè)指標(biāo)，進(jìn)行兩兩比較。假設(shè)Uij和Uik為任意2 個(gè)重要性均值，利用均值之差確定Saaty 標(biāo)度[16]（表1），得到該層次的相對(duì)重要性判斷矩陣。再計(jì)算各判斷矩陣的特征向量，對(duì)矩陣進(jìn)行歸一化處理以確定各指標(biāo)單層權(quán)重值，最終利用乘積法求得各層次評(píng)價(jià)指標(biāo)的組合權(quán)重[17]。

表1 層次分析法Saaty 標(biāo)度Tab 1 Saaty rating scale of AHP

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。專家參與研究的積極程度用問(wèn)卷的有效回收率表示。專家權(quán)威程度用權(quán)威系數(shù)（Cr）表示，為專家熟悉程度（Cs）和判斷依據(jù)（Ca）的算術(shù)平均數(shù)。以各指標(biāo)重要性的均值和滿分頻率反映專家意見(jiàn)的集中程度，CV 和肯德?tīng)枀f(xié)調(diào)系數(shù)（Kendall coeきcient of concordance, Kendall's W）反映專家對(duì)指標(biāo)評(píng)價(jià)意見(jiàn)的一致性。層次分析法中，利用一致性比率（consistency ratio, CR）判斷指標(biāo)矩陣在邏輯上是否合理，以便于進(jìn)一步分析。當(dāng)CR＜0.1 時(shí)，說(shuō)明指標(biāo)判斷矩陣的重要性賦值具有數(shù)據(jù)邏輯，即指標(biāo)的權(quán)重設(shè)置是合理的；當(dāng)CR＞0.1 時(shí)，該指標(biāo)矩陣應(yīng)該作一定程度的修正。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 專家的基本情況和權(quán)威程度

本研究共咨詢35 名專家（表2）。其中，高級(jí)職稱29人（82.86%），博士學(xué)歷21 人（60.00%），10 年以上相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)者26 人（74.29%）。

3 輪咨詢均發(fā)放35 份問(wèn)卷，有效回收率分別為100%、91.43%和91.43%，說(shuō)明專家對(duì)本研究的關(guān)注程度較高，咨詢的效果較好。3 輪咨詢專家權(quán)威系數(shù)（Cr）分別為0.84、0.91、0.89。

表2 德?tīng)柗谱稍儗＜业幕拘畔ⅲ╪=35）Tab 2 Demographic data of experts （n=35）

2.2 專家意見(jiàn)的集中程度和變異程度

3 輪咨詢中每級(jí)指標(biāo)重要性的均值、滿分頻率、變異系數(shù)范圍如表3 所示。在第3 輪咨詢時(shí)，所有指標(biāo)的重要性均值均＞3.50，CV＜0.30；滿分頻率除EIIT 的主要研究者（principal investigator, PI）（3.23%）外，其余全部＞10%（12.5%～100%）。

表3 專家意見(jiàn)的集中程度和變異程度（n=35）Tab 3 Concentration and variation of experts' opinions （n=35）

2.3 專家意見(jiàn)的協(xié)調(diào)程度

除第1 輪咨詢的一級(jí)指標(biāo)Kendall's W 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.050）外，其余2 輪咨詢的每級(jí)指標(biāo)Kendall's W 經(jīng)檢驗(yàn)后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在3 輪調(diào)查中，各級(jí)指標(biāo)的Kendall's W 逐漸變大，說(shuō)明專家意見(jiàn)逐漸趨向一致（表4）。

表4 專家意見(jiàn)的肯德?tīng)枀f(xié)調(diào)系數(shù)（n=35）Tab 4 Kendall's W of experts' opinions （n=35）

2.4 3 輪專家咨詢指標(biāo)變化情況

經(jīng)過(guò)研究小組討論，本研究EIIT 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系初稿包含3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)、20 個(gè)二級(jí)指標(biāo)、91 個(gè)三級(jí)指標(biāo)。第1 輪問(wèn)卷咨詢后，刪除5 個(gè)二級(jí)指標(biāo)和49 個(gè)三級(jí)指標(biāo)，增加2 個(gè)二級(jí)指標(biāo)和19 個(gè)三級(jí)指標(biāo)，同時(shí)修改了部分指標(biāo)的名稱和內(nèi)涵。整理后的指標(biāo)體系包括3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)、17 個(gè)二級(jí)指標(biāo)、61 個(gè)三級(jí)指標(biāo)。比如，啟動(dòng)期三級(jí)指標(biāo)中的“有電話、傳真等通訊設(shè)備”和“有復(fù)印機(jī)、打印機(jī)等辦公設(shè)備”，專家提出“現(xiàn)在電子設(shè)備很發(fā)達(dá)，而且公司層面也都傾向于收集電子文件而非紙質(zhì)文件”，因此經(jīng)研究小組討論后將此項(xiàng)刪除。

第2 輪咨詢后，刪除了1 個(gè)三級(jí)指標(biāo)，增加了1 個(gè)二級(jí)指標(biāo)和10 個(gè)三級(jí)指標(biāo)，同時(shí)修改了部分指標(biāo)的名稱和內(nèi)涵。比如，實(shí)施期的二級(jí)指標(biāo)“病例報(bào)告表”，專家將其完善為“病例報(bào)告表完成情況”；將“有方案更新批件”變成二級(jí)指標(biāo)，并新增3 條三級(jí)指標(biāo)“方案更新后及時(shí)培訓(xùn)”“方案更新后及時(shí)注冊(cè)”和“方案更新后倫理審批文件”。經(jīng)修改后的評(píng)價(jià)體系包括3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)、18 個(gè)二級(jí)指標(biāo)、70 個(gè)三級(jí)指標(biāo)。

第3 輪咨詢完成，專家意見(jiàn)已經(jīng)達(dá)到基本一致，因此沒(méi)有刪減或增加任何指標(biāo)，形成了最終版EIIT 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，包括3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)、18 個(gè)二級(jí)指標(biāo)、70 個(gè)三級(jí)指標(biāo)。

2.5 評(píng)價(jià)體系的指標(biāo)權(quán)重及一致性檢驗(yàn)

研究小組根據(jù)矩陣計(jì)算各級(jí)評(píng)價(jià)指標(biāo)的權(quán)重（表5）。在一級(jí)指標(biāo)中，重要性排序依次是：實(shí)施期（0.493 4）、啟動(dòng)期（0.310 8）和總結(jié)期（0.195 8）。啟動(dòng)期的二級(jí)指標(biāo)中，重要性排序的前3 位依次是：研究團(tuán)隊(duì)（0.385 5）、項(xiàng)目質(zhì)量管理體系（0.248 4）、啟動(dòng)文件（0.160 1）；實(shí)施期的二級(jí)指標(biāo)中，重要性排序的前3 位依次是：知情同意（0.236 2）、不良事件（0.176 9）、倫理文件（0.138 6）；總結(jié)期的二級(jí)指標(biāo)中，重要性排序的前3 位依次是：總結(jié)報(bào)告（0.390 5）、數(shù)據(jù)管理（0.276 1）、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告（0.195 3）。各級(jí)指標(biāo)整體排序CR 值為0.051 6，且單層次排序的CR 值均小于＜0.1，具有良好的邏輯一致性。

表5 EIIT 質(zhì)量管理評(píng)價(jià)體系的指標(biāo)及權(quán)重Tab 5 Indexes and weight of the quality evaluation system of EIIT

Continued Tab

Continued Tab

3 討論

3.1 EIIT 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的科學(xué)性

第1 輪專家咨詢后，研究小組刪除5 個(gè)二級(jí)指標(biāo)和49 個(gè)三級(jí)指標(biāo)，增加2 個(gè)二級(jí)指標(biāo)和19 個(gè)三級(jí)指標(biāo)，質(zhì)量評(píng)價(jià)體系變化較大，可能是由于EIIT 質(zhì)量控制的要求高、難度大，研究小組考慮不足所致。但從整個(gè)德?tīng)柗茖＜易稍兊慕嵌葋?lái)看，本研究選擇臨床或科研經(jīng)驗(yàn)豐富的35 位專家，3 輪專家咨詢的有效回收率均高于90%，權(quán)威系數(shù)均＞0.70，表明所選專家的積極性和權(quán)威性較高[18]，預(yù)測(cè)結(jié)果較為可靠。除“PI 的職稱”外，專家重要性評(píng)分的均值、變異系數(shù)和滿分頻率均符合標(biāo)準(zhǔn)；雖然“PI 的職稱”滿分頻率＜10%，但經(jīng)研究小組和幾位外請(qǐng)專家討論后，認(rèn)為該指標(biāo)能夠在一定程度上體現(xiàn)研究者的臨床研究水平，因此予以保留。第3 輪咨詢，專家意見(jiàn)的Kendall's W 經(jīng)檢驗(yàn)存在顯著性（P＜0.01），表明專家意見(jiàn)協(xié)調(diào)程度強(qiáng)。同時(shí)本研究采用層次分析法，利用重要性評(píng)分的均值差值構(gòu)建Saaty 標(biāo)度，確定各指標(biāo)的權(quán)重。在一致性檢驗(yàn)中，各指標(biāo)CR＜0.1，具有較好的一致性。本研究應(yīng)用德?tīng)柗品ê蛯哟畏治龇?，?gòu)建過(guò)程科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，確定的EIIT質(zhì)量評(píng)價(jià)體系具有較高的可靠性。

3.2 EIIT 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的權(quán)重解析

分析指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)發(fā)現(xiàn)，實(shí)施期在一級(jí)指標(biāo)中所占的權(quán)重最高，表明研究者在EIIT 過(guò)程中應(yīng)重視臨床研究的實(shí)施過(guò)程；而其二級(jí)指標(biāo)中，“知情同意”和“不良事件”最重要，知情同意涉及被試自主選擇權(quán)問(wèn)題，不良事件關(guān)系到被試的人身安全，提醒臨床研究者最應(yīng)該 關(guān)注的是知情同意過(guò)程和不良事件的記錄及上報(bào)。在啟動(dòng)期中，研究團(tuán)隊(duì)尤為重要，權(quán)重高達(dá)0.385 5，表明研究團(tuán)隊(duì)在EIIT 研究中起到關(guān)鍵作用，其中PI、臨床研究協(xié)調(diào)員以及GCP 等培訓(xùn)在研究團(tuán)隊(duì)中相對(duì)比較重要。在總結(jié)期中，研究者應(yīng)著重關(guān)注數(shù)據(jù)管理和總結(jié)報(bào)告的撰寫。

3.3 本研究的不足之處

本研究成功構(gòu)建了EIIT 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，為EIIT 質(zhì)量控制提供了依據(jù)。但還存在以下不足之處：首先，本評(píng)價(jià)體系中未納入多中心的臨床研究。單中心的EIIT 可以按照本評(píng)價(jià)體系進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，但如何將各中心的得分匯總，需要進(jìn)一步的研究。其次，未涉及干細(xì)胞、體細(xì)胞、基因治療和異種治療的EIIT 項(xiàng)目。此類項(xiàng)目具有特殊性，比如在啟動(dòng)期需要進(jìn)行登記備案等。最后，本評(píng)價(jià)體系暫未進(jìn)行實(shí)證驗(yàn)證。下階段課題組將把本質(zhì)量評(píng)價(jià)體系用于醫(yī)院EIIT 質(zhì)量管理中，考察指標(biāo)在實(shí)際操作中的可行性及穩(wěn)定性，并在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中進(jìn)一步完善和更新，以利于更好地達(dá)到提升臨床研究質(zhì)量的目的。

質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)體系會(huì)隨著時(shí)代的發(fā)展而變化，對(duì)其進(jìn)行修改完善是一項(xiàng)長(zhǎng)期且艱巨的任務(wù)。醫(yī)院臨床科研管理部門應(yīng)緊跟時(shí)代的發(fā)展，在臨床實(shí)踐中定期對(duì)其進(jìn)行討論修改，刪除不必要的指標(biāo)，增添新出現(xiàn)的可以反映臨床研究質(zhì)量的新指標(biāo)，使其更加全面化、規(guī)范化、科學(xué)化，更好地為提升EIIT 質(zhì)量提供參考。

參·考·文·獻(xiàn)

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