亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        肝硬化門(mén)靜脈高壓癥大鼠腸系膜上動(dòng)脈重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)研究

        2020-11-30 03:49:40林佳昀張馳豪趙治鋒李泓杰戚曉亮火海鐘
        關(guān)鍵詞:重構(gòu)彈性肝硬化

        鄭 磊,林佳昀,張馳豪,趙治鋒,李泓杰,戚曉亮,火海鐘,羅 蒙

        上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院普外科,上海 200011

        門(mén)靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)是指由于門(mén)靜脈系統(tǒng)的血液循環(huán)受阻導(dǎo)致門(mén)靜脈壓力(portal pressure,PP)升高,從而出現(xiàn)一系列如脾大、脾功能亢進(jìn)、血液系統(tǒng)三系減少、直腸和臍周淺靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張(esophageal and gastric varices,EGV)、腹水等臨床表現(xiàn)的綜合征[1-3]。在我國(guó),由于肝移植受多方面因素的制約,其尚未被作為治療肝硬化PHT 的主要方式,因此絕大多數(shù)病例仍需進(jìn)行內(nèi)外科綜合治療[4-5]。所以,針對(duì)PHT 發(fā)病機(jī)制的研究,探索有效的PHT 治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

        肝臟出現(xiàn)不可逆的硬化是引起PHT 的始動(dòng)因素[6]。在PHT 中,PP 的逐漸升高可引起門(mén)脈系統(tǒng)血管中眾多機(jī)械力如內(nèi)皮拉伸力、血管壁張力和流體剪切應(yīng)力等的增加,一氧化氮(nitric oxide,NO)產(chǎn)生的增多,進(jìn)而導(dǎo)致脾大及腸系膜上動(dòng)脈(superior mesenteric artery,SMA)對(duì)縮血管物質(zhì)的低反應(yīng)性,從而引起內(nèi)臟循環(huán)血量增多,引發(fā)高動(dòng)力循環(huán)綜合征并促進(jìn)廣泛側(cè)支循環(huán)形成[7-8]。而動(dòng)脈重構(gòu)是由于長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變和機(jī)械力作用導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,包括動(dòng)脈壁彈性的快速調(diào)節(jié)、動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重塑的慢性調(diào)節(jié)等[9-10]。已有研究[11]表明,肝硬化PHT 患者的腹主動(dòng)脈發(fā)生順應(yīng)性改變,以管壁變薄、每個(gè)截面積細(xì)胞數(shù)量變少為特征。因此,本研究針對(duì)肝硬化PHT 發(fā)病機(jī)制中的SMA 重構(gòu)的具體表型進(jìn)行探討,以期為PHT患者的綜合治療提供新的思路。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、主要儀器及試劑

        SPF 級(jí) 健 康 雄 性Sprague-Dawley 大 鼠26 只[ 由 上海杰思捷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證:SCXK(滬)2018-0004],體質(zhì)量為250 ~300 g。該大鼠飼養(yǎng)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院動(dòng)物房的標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)籠中,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證:SYXK(滬)2016-0016。所有大鼠飼以鈷-60 輻照滅菌標(biāo)準(zhǔn)干顆粒飼料,于溫度約25℃、濕度60%~70%、12 h 光照與黑暗交替條件下,自由進(jìn)食、飲水。本研究根據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院動(dòng)物倫理委員會(huì)指導(dǎo),按照《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》對(duì)動(dòng)物進(jìn)行操作。

        四氯化碳(CCl4)(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),苯巴比妥(Sigma,美國(guó)),蘇木精伊紅液、馬松(Masson)染液、天狼星紅(Sirius Red)染液(上海碧云天生物技術(shù)有限公司),甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)抗體、彈性蛋白抗體、鈣調(diào)蛋白抗體、cleaved caspase-3 抗體(Cell Signal Technology,美國(guó)),Ki-67 抗體(Abcam,美國(guó)),RZ-6240E 四通道生物信號(hào)采集系統(tǒng)(上海脈永醫(yī)療科技有限公司),全自動(dòng)生物組織包埋機(jī)、凍臺(tái)(Leica,德國(guó)),正置光學(xué)顯微鏡、解剖顯微鏡及成像系統(tǒng)(Nikon,日本),熒光顯微鏡(Zeiss,德國(guó)),LEICA RM 2235 切片機(jī)(上海徠卡儀器有限公司)。

        1.2 實(shí)驗(yàn)方法

        1.2.1 分組和肝硬化PHT 大鼠模型制備 為觀察肝硬化PHT 不同嚴(yán)重程度對(duì)SMA 重構(gòu)表型的影響,本研究將大鼠分為正常對(duì)照組(Normal group)8 只、CCl4吸入8周PHT 組(CCl48 w group)8 只、CCl4吸入12 周PHT 組(CCl412 w group)10 只。對(duì)于CCl4吸入8 周及12 周組大鼠:將CCl4溶液置入容器中,一邊接入流動(dòng)空氣,一邊接入飼養(yǎng)籠。大鼠平均每次吸入CCl4的時(shí)間為1 ~2 min,前3 周吸入CCl4的時(shí)間為3 ~5 min,每周2 次;飲用苯巴比妥水(0.3 g/L)。正常對(duì)照組大鼠則采用不給予含CCl4溶液的空氣,每周2 次,正常飲水。后續(xù),可通過(guò)檢測(cè)3 組大鼠的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、觀察其肝臟的形態(tài)及結(jié)構(gòu),判斷模型構(gòu)建是否成功。

        1.2.2 大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定 稱重后,用3%戊巴比妥鈉(30 mg/kg)麻醉3 組大鼠。根據(jù)大鼠股動(dòng)脈搏動(dòng)情 況確定股動(dòng)脈走行,在游離股動(dòng)脈約2 cm 處結(jié)扎遠(yuǎn)心端,并用動(dòng)脈夾夾閉近心端。用肝素鈉生理鹽水溶液(100 U/mL)充滿22 G 靜脈留置針后,將其插入股動(dòng)脈,松開(kāi)動(dòng)脈夾,用絲線結(jié)扎并固定針管和股動(dòng)脈近心端,針管另一端則與肝素化的壓力換能器相連,通過(guò)RZ-6240E四通道生物信號(hào)采集系統(tǒng)讀取并記錄平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)。而后,從正中切口進(jìn)腹,將肝臟上翻,沿腸系膜找到門(mén)靜脈主干,將PE-50 導(dǎo)管平行刺入門(mén)靜脈1.5 cm 左右,其另一端與肝素化的壓力換能器相連。平衡10 min 后,通過(guò)RZ-6240E 四通道生物信號(hào)采集系統(tǒng)讀取并記錄PP。

        1.2.3 大鼠SMA 獲取 取出所有大鼠的肝臟組織,雙手游離暴露整段腸系膜環(huán)。用血管鉗鉗夾腸系膜與后腹壁連接處,在鉗夾處遠(yuǎn)端剪下腸系膜及整段腸管,并將其迅速置入生理鹽水溶液中。隨后,用針頭將其固定于培養(yǎng)皿中的硅膠板上,最大程度地暴露SMA 及其分支。去除淋巴結(jié)和脂肪后,緩慢分離SMA,并將中段SMA 置于4%多聚甲醛中,以備后續(xù)行免疫組織化學(xué)和免疫熒光檢測(cè);剩余部分SMA 保存于液氮中,以備后續(xù)行蛋白質(zhì)印跡(Western blotting)檢測(cè)。

        1.2.4 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 取上述肝臟組織制備石蠟切片,而后分別行蘇木精- 伊紅染色(hematoxylin and eosin staining,H-E staining,H-E 染色)、Masson 染色和Sirius Red 染色,以觀察肝臟結(jié)構(gòu)。取上述獲取的SMA 組織制備冰凍切片后行H-E 染色,觀察其血管直徑、血管壁厚度和血管面積。采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)中段SMA 中鈣調(diào)蛋白的表達(dá)。采用免疫熒光法檢測(cè)中段SMA 中彈性蛋白、cleaved caspase-3 蛋白及Ki-67 蛋白的表達(dá),并采用Western blotting 檢測(cè)保存于液氮中SMA 的鈣調(diào)蛋白和彈性蛋白的表達(dá)。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        應(yīng)用Image J 軟件定量分析SMA 的血管直徑、血管壁厚度和血管面積等參數(shù),免疫組織化學(xué)結(jié)果和Western blotting 結(jié)果。應(yīng)用Zessi 2.6 軟件分析免疫熒光結(jié)果,并用Image J 軟件定量分析。應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,組間兩兩比較采用t 檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 大鼠肝硬化PHT 模型的建立

        本研究通過(guò)對(duì)3 組大鼠進(jìn)行不同方式的處理后發(fā)現(xiàn):①正常對(duì)照組大鼠生長(zhǎng)發(fā)育良好,毛發(fā)有光澤,抓持時(shí)皮膚有彈性,掙脫力較大;而CCl4吸入8 周和12 周的肝硬化PHT 組大鼠,隨著吸入時(shí)間的增加,毛發(fā)變得稀疏,精神逐漸發(fā)生萎靡,掙脫力明顯減弱,且部分大鼠產(chǎn)生了明顯的腹水(圖1A)。②正常對(duì)照組大鼠肝臟形態(tài)規(guī)則,表面光滑,顏色紅潤(rùn)且質(zhì)地柔軟;CCl4吸入8 周的肝硬化PHT 組大鼠肝臟顏色變灰黃,表面多不規(guī)則;而CCl4吸入12 周大鼠的肝臟整體縮小,形態(tài)不規(guī)則,表面可見(jiàn)顆粒狀結(jié)節(jié),顏色變至暗灰色,質(zhì)地較硬,失去光澤(圖1B)。③經(jīng)CCl4吸入誘導(dǎo)建模后,與正常對(duì)照組相比,CCl4吸入8 周和12 周的肝硬化PHT 組大鼠的PP 升高、MAP 降低(均P<0.05)(圖1C、D)。

        圖1 大鼠肝硬化PHT 模型的建立Fig 1 Establishment of PHT model of liver cirrhosis in rats

        對(duì)3 組大鼠的肝臟組織的石蠟切片行H-E 染色,結(jié)果顯示:3 組組織的細(xì)胞核呈藍(lán)色、細(xì)胞質(zhì)呈紅色。正常對(duì)照組大鼠肝臟組織形態(tài)正常,以小葉中央靜脈為中心排列成放射狀細(xì)胞條索。CCl4吸入8 周和12 周組大鼠肝臟可見(jiàn)彌漫性肝竇和肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞,纖維和膠原組織在匯管區(qū),圓形或類圓形的假小葉形成;其中,CCl4吸入12 周組較8 周組更甚,假小葉內(nèi)肝細(xì)胞成團(tuán)排列,未見(jiàn)正常肝竇結(jié)構(gòu),血管及假小葉周圍有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。經(jīng)Masson 染色后,結(jié)果顯示:3 組肝臟組織的膠原纖維呈藍(lán)色。Sirius Red 染色后結(jié)果顯示:3 組肝臟組織的膠原纖維呈紅色,背景黃色。相較于正常對(duì)照組,CCl4吸入8 周組和12 周組大鼠的肝臟組織切片可見(jiàn)彌漫性膠原纖維組織廣泛增生,主要分布于假小葉周圍;其中,CCl4吸入12周組較8 周組硬化更加嚴(yán)重,同時(shí)在肝竇、門(mén)脈、肝動(dòng)脈和中央靜脈周圍有大量的膠原纖維沉積(圖1E)。綜上,大鼠肝硬化PHT 模型構(gòu)建成功。

        2.2 大鼠SMA 重構(gòu)分析

        SMA 冰凍切片經(jīng)H-E 染色后發(fā)現(xiàn),正常對(duì)照組大鼠SMA 彈性較好,鏡下結(jié)構(gòu)正常,分為內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell,EC)層、平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell,SMC)層和動(dòng)脈外壁層。EC 層表面光滑,基底膜完整,細(xì)胞間隙之間連接緊密;SMC 層呈梭形排列成束,胞質(zhì)中可見(jiàn)明顯肌絲;動(dòng)脈外壁層可見(jiàn)彈性纖維、膠原纖維以及疏松結(jié)締組織排列規(guī)則。CCl4吸入8 周組大鼠的動(dòng)脈結(jié)構(gòu)出現(xiàn)損壞,整體血管層次不清,有變薄傾向。在CCl4吸入12 周組,大鼠的血管EC 層基底膜不完整,細(xì)胞間隙連接較疏松,SMC 明顯減少,胞質(zhì)中肌絲少且紊亂,部分肌絲出現(xiàn)斷裂,SMA 明顯變?。▓D2A、B)。經(jīng)Image J 軟件定量后結(jié)果(圖2C ~F)顯示:與正常對(duì)照組相比,CCl4吸入12 周組大鼠的SMA 管壁厚度變?。≒=0.000)、管壁厚度和直徑比率下降(P=0.002)及整體血管壁面積減少(P=0.009);3 組大鼠的SMA 管腔直徑間差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但CCl4吸入12 周組和吸入8 周組較正常對(duì)照組略有增加。

        2.3 大鼠SMA 中鈣調(diào)蛋白表達(dá)的檢測(cè)

        采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)中段SMA 結(jié)構(gòu)中鈣調(diào)蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果(圖3A ~C)顯示,CCl4吸入12 周組較正常對(duì)照組的棕色區(qū)域明顯減少,即鈣調(diào)蛋白表達(dá)下降;經(jīng)Image J 軟件定量后顯示,該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。采用Western blotting 檢測(cè)剩余SMA 亦得到了同樣的結(jié)果(圖3D)。

        2.4 大鼠SMA 中彈性蛋白表達(dá)的檢測(cè)

        圖2 大鼠SMA 重構(gòu)分析Fig 2 Analysis of SMA reconstruction in rats

        采用免疫熒光法檢測(cè)中段SMA 結(jié)構(gòu)中平滑肌層重要組成成分彈性蛋白的表達(dá)。結(jié)果(圖4A ~C)顯示:與正常對(duì)照組和CCl4吸入8 周組相比,CCl4吸入12 周組大鼠的陽(yáng)性信號(hào)(紅色)較弱,即彈性蛋白表達(dá)減少;經(jīng)Image J 軟件定量后顯示,CCl4吸入12 周組與正常對(duì)照組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。采用Western blotting檢測(cè)剩余SMA 亦得到了同樣的結(jié)果(圖4D)。

        圖3 免疫組織化學(xué)法和Western blotting 檢測(cè)3 組大鼠SMA 中鈣調(diào)蛋白的表達(dá)水平Fig 3 Expression levels of caldesmon in SMA among the three groups of rats by immunohistochemistry and Western blotting

        2.5 大鼠SMA 中cleaved caspase-3 蛋白、Ki-67 蛋白表達(dá)的檢測(cè)

        圖4 免疫熒光法檢測(cè)3 組大鼠SMA 中彈性蛋白的表達(dá)水平Fig 4 Expression levels of elastin in SMA among the three groups of rats by immunofluorescence

        以cleaved caspase-3 蛋白水平作為凋亡信號(hào),采用免疫熒光法檢測(cè)其在3 組大鼠中段SMA 中的表達(dá),結(jié)果(圖5A、B)顯示:與正常對(duì)照組相比,CCl4吸入12 周組大鼠的中段SMA 中的EC 層、SMC 層和動(dòng)脈外壁層中的cleaved caspase-3 蛋白表達(dá)細(xì)胞均有所增加(均P=0.000),即凋亡信號(hào)增強(qiáng),其中以SMC 層增加最為明顯。以Ki-67蛋白水平作為增殖信號(hào),采用上述方法檢測(cè)其在各組中段SMA 中的表達(dá),結(jié)果(圖5C、D)顯示:與正常對(duì)照組 相比,CCl4吸入12 周組大鼠的中段SMA 中各層增殖信號(hào)均有所增加,且在EC 層和動(dòng)脈外壁層中較為顯著(均P=0.000)。

        3 討論

        圖5 免疫熒光法檢測(cè)3 組大鼠SMA 中cleaved caspase-3 蛋白和Ki-67 蛋白的表達(dá)水平Fig 5 Expression levels of cleaved caspase-3 and Ki-67 protein in SMA among the three groups of rats by immunofluorescence

        肝硬化PHT 的基礎(chǔ)研究主要集中在肝內(nèi)和肝外兩部分。對(duì)于肝內(nèi)部分,研究旨在緩解肝硬化的進(jìn)一步發(fā)展,減少肝內(nèi)的纖維生成,降低肝內(nèi)血管阻力,從而降低PP;對(duì)于肝外部分,研究則主要致力于減少內(nèi)臟血管高動(dòng)力循環(huán),改善SMA 的血管擴(kuò)張以及對(duì)血管舒張物質(zhì)的低反應(yīng)性。本研究結(jié)果表明:CCl4誘導(dǎo)的肝硬化PHT 模型不僅存在較高的PP,肝臟結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)了硬化改變;同時(shí)除了SMA 存在上述血管擴(kuò)張等功能性改變外,該模型亦存在血管重構(gòu)等結(jié)構(gòu)性改變。

        不僅如此,本研究還發(fā)現(xiàn)肝硬化PHT 大鼠SMA 中的鈣調(diào)蛋白表達(dá)下降,而研究[12]發(fā)現(xiàn)依賴鈣調(diào)蛋白的肌球蛋白磷酸化作用即粗肌絲調(diào)節(jié)是血管平滑肌收縮的重要環(huán)節(jié)。鈣調(diào)蛋白是一種多功能的鈣結(jié)合蛋白質(zhì),含150 個(gè)氨基酸,結(jié)構(gòu)相對(duì)保守,對(duì)鈣具有高度親和性;該蛋白能結(jié)合肌動(dòng)蛋白共存于細(xì)肌絲中,還可通過(guò)可逆的磷酸化、去磷酸化反應(yīng)抑制肌球蛋白ATP 活力[13]。在本研究中,SMA 變薄主要發(fā)生在血管SMC 層,因此鈣調(diào)蛋白表達(dá)下降可能是導(dǎo)致血管SMC 層結(jié)構(gòu)和功能變化的關(guān)鍵點(diǎn)。上調(diào)鈣調(diào)蛋白的表達(dá)可引起SMA 鈣信號(hào)增強(qiáng)以及下游基因轉(zhuǎn)錄,從而促進(jìn)血管恢復(fù)收縮功能,減緩血管擴(kuò)張,減輕血管重構(gòu)對(duì)肝硬化PHT 帶來(lái)的不利影響。

        彈性蛋白是一種既耐酸又耐堿的細(xì)胞外高分子基質(zhì)蛋白[14]。目前已經(jīng)證明其在腦血管疾病中有重要作用,如腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、煙霧病等。彈性蛋白是構(gòu)成彈性膜或彈性纖維的成分之一,亦是動(dòng)脈壁的主要成分,具有動(dòng)脈伸縮、舒張功能,在正常壓力下可支撐血管以拮抗管壁塌陷。同時(shí),該蛋白可減緩血流對(duì)血管的沖擊力,從而降低血流阻力、剪切力、循環(huán)應(yīng)變力等,在彈性動(dòng)脈中起到穩(wěn)定血流的作用[15]。此外,彈性蛋白還具有調(diào)控SMC 和穩(wěn)定動(dòng)脈構(gòu)筑的功能[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn),大鼠的主動(dòng)脈彈力層由6 ~10 層彈性蛋白構(gòu)成,而人主動(dòng)脈則由40 ~70 層構(gòu)成。離體和在體實(shí)驗(yàn)[18]表明,物理因素(包括血壓、血流、外傷等)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、藥物和激素等均可影響動(dòng)脈彈性蛋白的合成。本研究發(fā)現(xiàn)其在肝硬化PHT 的SMA 中同樣發(fā)生大面積減少,繼而提示SMA 重構(gòu)與彈性蛋白相關(guān)。所以,肝硬化PHT 大鼠SMA中彈性蛋白的合成減少,將會(huì)引起血管壁的變薄、收縮功能的減弱,從而加劇PHT 的發(fā)展。因此,增加以彈性蛋白為主要結(jié)構(gòu)的平滑肌層,應(yīng)當(dāng)成為改善PHT 動(dòng)脈重構(gòu)的關(guān)鍵。

        本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化PHT 的SMA 血管壁存在不同程度的凋亡和增殖,但SMC 層凋亡信號(hào)較強(qiáng)且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常血管與淋巴管一樣,由EC 層、SMC 層和血管外壁層共同組成,存在一定的滲透壓,能夠維護(hù)組織穩(wěn)態(tài),具有較好的屏障作用。而在本研究中,肝硬化PHT大鼠SMA 的動(dòng)脈血管的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變化,與正常對(duì)照組間存在較大差異。因此,動(dòng)脈壁的變薄,尤其是凋亡增多導(dǎo)致SMC 層的急劇減少,各功能蛋白和收縮蛋白表達(dá)下降,肝外SMA 形態(tài)和結(jié)構(gòu)逐步類似淋巴管,均可能是肝硬化PHT 患者腹水增多的原因。

        綜上所述,肝硬化PHT 的肝外SMA 存在血管重構(gòu)變薄現(xiàn)象,且相關(guān)收縮結(jié)構(gòu)蛋白如鈣調(diào)蛋白、彈性蛋白的表達(dá)均急劇下降,平滑肌層凋亡增多,受損嚴(yán)重。因此,如何調(diào)控PHT 的動(dòng)脈重構(gòu)對(duì)其血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響,從而降低PP、緩解肝硬化PHT 的發(fā)生與發(fā)展將是我們未來(lái)研究的重點(diǎn);同時(shí),對(duì)該方向的深入探討也或可為肝硬化PHT 患者的外科綜合治療提供新的思路。

        參·考·文·獻(xiàn)

        [1] 鄭磊, 羅蒙. 肝硬化門(mén)靜脈高壓癥的基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J]. 肝膽胰外科雜志, 2019, 31(4): 254-257.

        [2] Bosch J, Groszmann RJ, Shah VH. Evolution in the understanding of the pathophysiological basis of portal hypertension: how changes in paradigm are leading to successful new treatments[J]. J Hepatol, 2015, 62(1): S121-S130.

        [3] Iwakiri Y, Shah V, Rockey DC. Vascular pathobiology in chronic liver disease and cirrhosis: current status and future directions[J]. J Hepatol, 2014, 61(4): 912-924.

        [4] Iwakiri Y. Pathophysiology of portal hypertension[J]. Clin Liver Dis, 2014, 18(2): 281-291.

        [5] Gracia-Sancho J, Maeso-Díaz R, Fernández-Iglesias A, et al. New cellular and molecular targets for the treatment of portal hypertension[J]. Hepatol Int, 2015, 9(2): 183-191.

        [6] Fernandez M. Molecular pathophysiology of portal hypertension[J]. Hepatology, 2015, 61(4): 1406-1415.

        [7] Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis[J]. Lancet, 2014, 383(9930): 1749-1761.

        [8] 鄭磊, 孫隆慈, 羅蒙. 肝硬化患者門(mén)靜脈壓力及靜脈曲張?jiān)u估進(jìn)展[J]. 肝膽胰外科雜志, 2016, 28(3): 255-258.

        [9] Ho HL, Huang HC. Molecular mechanisms of circulatory dysfunction in cirrhotic portal hypertension[J]. J Chin Med Assoc, 2015, 78(4): 195-203.

        [10] Seo YS, Shah VH. Pathophysiology of portal hypertension and its clinical links[J]. J Clin Exp Hepatol, 2011, 1(2): 87-93.

        [11] Resch M, Wiest R, Moleda L, et al. Alterations in mechanical properties of mesenteric resistance arteries in experimental portal hypertension[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2009, 297(4): G849-G857.

        [12] Sharma RK, Parameswaran S. Calmodulin-binding proteins: a journey of 40 years[J]. Cell Calcium, 2018, 75: 89-100.

        [13] Moreno-Vinasco L, Garcia JGN. Receptor tyrosine kinase inhibitors in rodent pulmonary hypertension[J]. Adv Exp Med Biol, 2010, 661: 419-434.

        [14] Clift PF, Cervi E. A review of thoracic aortic aneurysm disease[J]. Echo Res Pract, 2020, 7(1): R1-R10.

        [15] Vindin H, Mithieux SM, Weiss AS. Elastin architecture[J]. Matrix Biol, 2019, 84: 4-16.

        [16] Santos M, Serranoducar S, Gonzalezvaldivieso J, et al. Genetically engineered elastin-based biomaterials for biomedical applications[J]. Curr Med Chem, 2020, 25(40): 1-28.

        [17] Rossmann P, Lácha L, Lodererová A. Morphology and immunohistochemistry of rat aortic grafts[J]. Folia Microbiol, 1999, 44(3): 339-353.

        [18] Lund PK. The α-smooth muscle actin promoter: a useful tool to analyse autocrine and paracrine roles of mesenchymal cells in normal and diseased bowel[J]. Gut, 1998, 42(3): 320-322.

        猜你喜歡
        重構(gòu)彈性肝硬化
        長(zhǎng)城敘事的重構(gòu)
        攝影世界(2022年1期)2022-01-21 10:50:14
        為什么橡膠有彈性?
        軍事文摘(2021年18期)2021-12-02 01:28:12
        為什么橡膠有彈性?
        肝硬化病人日常生活中的自我管理
        肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:36
        注重低頻的細(xì)節(jié)與彈性 KEF KF92
        彈性?shī)A箍折彎模的改進(jìn)
        模具制造(2019年4期)2019-06-24 03:36:40
        北方大陸 重構(gòu)未來(lái)
        北京的重構(gòu)與再造
        商周刊(2017年6期)2017-08-22 03:42:36
        防治肝硬化中醫(yī)有方
        解放軍健康(2017年5期)2017-08-01 06:27:34
        論中止行為及其對(duì)中止犯的重構(gòu)
        岛国av无码免费无禁网站| 加勒比一本大道大香蕉| 国产二区中文字幕在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久| 国产成人精品综合在线观看| 老男人久久青草AV高清| 精品蜜桃一区二区三区| 久久一区二区三区久久久| 亚洲精品久久久久中文字幕| 91麻豆国产香蕉久久精品| 亚洲精品一区二区三区播放| 国产一区二区三区青青草| 日本成本人片免费网站| 国产美女在线精品免费观看网址 | 国产精品丝袜久久久久久不卡| 久久久久欧洲AV成人无码国产 | 久久精品亚洲熟女九色| 国产无套中出学生姝| 精品久久久久久久久久中文字幕| 麻豆AⅤ精品无码一区二区| 青青草视频免费在线播放| 成人无码一区二区三区| 18禁高潮出水呻吟娇喘蜜芽| 亚洲精品国产二区三区在线| 久久久亚洲av成人乱码| 色费女人18毛片a级毛片视频| 欧美色aⅴ欧美综合色| 区一区一日本高清视频在线观看 | 精品久久久无码中文字幕| AV中文字幕在线视| 亚洲av香蕉一区二区三区av| 青草内射中出高潮| 亚洲国产欧美日韩一区二区| 国产女主播在线免费看| 色又黄又爽18禁免费网站现观看 | 日本www一道久久久免费榴莲 | 亚洲无码一二专区| 国产麻豆成人精品av| 男女性杂交内射女bbwxz| 在线播放亚洲第一字幕| 亚洲av综合日韩精品久久久|