王田

（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京100160）

1 引言

每年，因交通事故、自然災(zāi)害、運(yùn)動(dòng)損傷等意外事件而引起骨缺損的人數(shù)逐漸增加，此外老齡化問(wèn)題也帶來(lái)了各類骨科疾病。其中骨移植是常見(jiàn)的治療骨缺損的有效方式之一，隨著科技的進(jìn)步，人工骨已經(jīng)逐漸由原來(lái)的自體骨發(fā)展到了同種異體骨。理想的骨植入材料要求具有很好的生物相容性、可降解性、一定的孔隙率和力學(xué)性能，并能與缺損部位良好匹配，進(jìn)而能夠達(dá)到后期促進(jìn)細(xì)胞增長(zhǎng)、快速修復(fù)的目的。三維（3D）打印是一種依據(jù)3D 模型數(shù)據(jù)將材料采用逐層堆積、疊加的方式制備成3D 實(shí)體材料的過(guò)程，也被稱為增材制造技術(shù)。3D 打印技術(shù)能夠充分利用各種類型的材料，如聚合物[1]、陶瓷[2]、金屬[3-5]和復(fù)合材料[6-7]等，并能夠得到所需特定結(jié)構(gòu)，例如致密的、多孔結(jié)構(gòu)等，其已經(jīng)廣泛應(yīng)用于航天、電子、醫(yī)療、食品等諸多領(lǐng)域。3D 打印技術(shù)能夠一次成型，精確控制、產(chǎn)品匹配度高，因此其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注，特別是利用3D 打印技術(shù)制備骨移植材料[8-9]。

2 3D 打印人工骨

3D 打印技術(shù)在人工骨的制備過(guò)程中，建立起能夠與患者受損部位吻合的植入體，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療[10]，同時(shí)制備過(guò)程逐漸完善，制作條件日趨成熟，常規(guī)的制備工藝為：首先對(duì)骨損傷部位進(jìn)行模型建立，通過(guò)CT 掃描獲取數(shù)據(jù)，進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)的重塑，并將數(shù)據(jù)傳輸至3D 打印機(jī)，然后通過(guò)選擇合適的材料建立植入體初步，之后經(jīng)過(guò)添加生長(zhǎng)因子等手段進(jìn)行生物活化，最終得到人工骨支架。例如，邵惠鋒[11]通過(guò)圖像處理技術(shù)和3D 打印技術(shù)制造與骨缺損相匹配的骨修復(fù)支架，大大縮短了支架的制造時(shí)間，同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)骨缺損的個(gè)性化定制修復(fù)。

理想的人工骨材料能夠提高骨移植愈合率，減少并發(fā)癥，因此需要其具備以下特征：良好的生物相容性、可控的降解速率、優(yōu)異的力學(xué)性能、制備方法簡(jiǎn)單、與缺損部位匹配度高、呈三維多孔結(jié)構(gòu)等。目前，3D 打印人工骨的發(fā)展也主要集中于植入體性能的提升方面[12]。現(xiàn)階段3D 打印人工骨制備已經(jīng)能夠達(dá)到制備匹配度較高、力學(xué)性能好、生物相容性好、可根據(jù)需求進(jìn)行藥物緩釋的效果。

人工骨所用原料可以分為以下幾類：①天然生物材料，如殼聚糖、膠原等；②金屬材料，如不銹鋼、鈷鉻鉬合金、鈦鎳合金等；③可降解高分子材料，如聚乳酸、聚乙酸等；④生物陶瓷材料，如羥基磷灰石、磷酸鈣等，其中金屬材料、高分子材料、生物陶瓷材料是較為普遍使用的原料。

隨著技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了較多的復(fù)合材料，而且為了提高修復(fù)能力以及有針對(duì)性地進(jìn)行治療，還添加了各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞和藥物。根據(jù)選擇的原料不同以及具體加工的需求，選擇不同的3D 打印技術(shù)，例如過(guò)程簡(jiǎn)單、原料易于運(yùn)輸、可選材料種類多、精度較差、速度較慢的熔融沉積技術(shù)；精度高、快捷、用途廣泛、需支撐結(jié)構(gòu)、成本高的立體光固化技術(shù)；以金屬、石膏主要原料，無(wú)需支撐，材料利用率高，表面粗糙，工藝復(fù)雜的選擇性激光燒蝕技術(shù)；對(duì)材料影響小、無(wú)需支撐、直接使用、原料選擇范圍小、表面粗糙的分層實(shí)體制造技術(shù)。張平生[13]以PCL 為基體，加入雞蛋殼粉（ES）和多壁碳納米管（MWCNTs），納米羥基磷灰石（n-HA），并結(jié)合選擇性激光燒結(jié)技術(shù)打印制得三維多孔復(fù)合骨支架，該方法能快速高效地制備內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的形體，但是精度略低，且小于10 mm 的形體成型較困難。

3 3D 打印人工骨專利分析

3D 打印技術(shù)在人工骨制備上的應(yīng)用國(guó)外研究起步較早，其在2001—2011 年期間就已經(jīng)進(jìn)入了技術(shù)的平穩(wěn)發(fā)展期，申請(qǐng)量基本保持平穩(wěn)增長(zhǎng)，到了2012 年申請(qǐng)量開始出現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。而對(duì)于國(guó)內(nèi)而言，涉足于該領(lǐng)域的時(shí)間相對(duì)較晚，在2002 年之前處于空白時(shí)期，直至2002—2012年申請(qǐng)量開始穩(wěn)步提升，眾多高校、科研機(jī)構(gòu)的研究開始萌芽，2013 年申請(qǐng)量開始快速增長(zhǎng)。

目前，美國(guó)是擁有3D 打印人工骨專利最多的國(guó)家，其研發(fā)技術(shù)領(lǐng)先、實(shí)力雄厚，其次是韓國(guó)和德國(guó)。美國(guó)在3D打印人工骨方面的研究主要集中于3D 打印軟件、制備方法、材料的選取以及人工骨的修復(fù)能力提升方面。而韓國(guó)，3D打印人工骨在其整形行業(yè)中發(fā)展較為迅速。國(guó)外3D 打印人工骨技術(shù)的研發(fā)以公司為主，其中Therics 公司、Biomet 醫(yī)療設(shè)備公司、強(qiáng)生公司的研發(fā)比較活躍，技術(shù)水平也相對(duì)較高。位居第一位的麻省理工大學(xué)是3D 快速成型技術(shù)的發(fā)源地，其對(duì)于3D 打印技術(shù)在生物材料領(lǐng)域應(yīng)用的研究也同樣獨(dú)占鰲頭。但是對(duì)于中國(guó)而言，目前3D 打印制備人工骨還處于研發(fā)階段，申請(qǐng)人多集中在高校、科研機(jī)構(gòu)等研發(fā)機(jī)構(gòu)，相比較于國(guó)外而言，公司所占比例較少。

根據(jù)技術(shù)的發(fā)展，選取了4 篇典型專利對(duì)其進(jìn)行分析。麻省理工大學(xué)的公開號(hào)為US5490962A 的專利，屬于3D 打印領(lǐng)域在生物醫(yī)療方面的早期的研發(fā)申請(qǐng)，該發(fā)明采用固體自由形式構(gòu)建用于組織工程的醫(yī)療裝置，其可以構(gòu)建適合個(gè)體患者、個(gè)體細(xì)胞類型或器官結(jié)構(gòu)的裝置，以達(dá)到特定的生物活性劑組合物梯度和結(jié)構(gòu)，并將藥物遞送到再生部位，并且可以根據(jù)個(gè)體患者的需要進(jìn)行定制。通過(guò)逐層打印制備了多通道柱狀植入體，該通道能夠在后期植入后有助于血管和細(xì)胞的生長(zhǎng)。美國(guó)強(qiáng)生公司的公開號(hào)為US5662158A 的專利，屬于3D 打印領(lǐng)域在生物醫(yī)療方面的早期的可工業(yè)化生產(chǎn)的申請(qǐng)，但是其尚未達(dá)到依據(jù)需求制備完全契合的植入體，需經(jīng)過(guò)兩步制備，首先制備模具，進(jìn)一步制備所需植入材料，技術(shù)相對(duì)復(fù)雜。西安交通大學(xué)的公開號(hào)為CN1368386A 的專利，屬于中國(guó)3D 打印領(lǐng)域在生物醫(yī)療方面的早期研發(fā)申請(qǐng)，意味著3D 打印人工骨技術(shù)開始穩(wěn)步發(fā)展，其是針對(duì)人體骨骼的內(nèi)徑結(jié)構(gòu)，經(jīng)過(guò)人工骨的仿生CAD建模技術(shù)的加工和處理，建立內(nèi)孔模型，經(jīng)過(guò)分層、加支撐等數(shù)據(jù)處理，在快速成型機(jī)上采用特制的生物可降解材料制造出骨骼外形模具、內(nèi)腔（骨髓腔）模具和人工骨骼內(nèi)孔三維構(gòu)架，同時(shí)，在成型過(guò)程中，植入骨生長(zhǎng)因子等生物活性物質(zhì)，在空隙出添入常溫可成型生物可降解基體材料，制造出人工生物活性骨骼。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的公開號(hào)為CN101862230A 的申請(qǐng)，屬于中國(guó)3D 打印領(lǐng)域在生物醫(yī)療方面的飛速發(fā)展時(shí)期的申請(qǐng)，其公開了通過(guò)3D 打印技術(shù)逐層打印，得到具有復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)、能夠承載多種藥物，有一定的藥物釋放調(diào)控能力，可以根據(jù)患者病原菌的藥敏試驗(yàn)加載合適的藥物的人工骨（即個(gè)體化治療）?？梢?jiàn)，該領(lǐng)域的關(guān)注重點(diǎn)不僅僅是在匹配度、生物相容性、與自體骨的相似度，更多的開始關(guān)注植入材料所帶來(lái)的安全隱患等問(wèn)題，也就是說(shuō)更加注重安全性、治療性的考慮。

對(duì)于3D 打印人工骨的專利申請(qǐng)，目前國(guó)內(nèi)外均處于高速發(fā)展的時(shí)期，對(duì)于骨移植材料的要求也越發(fā)精益求精，更傾向于能夠得到完美復(fù)制人體骨骼的結(jié)構(gòu)、功能的人工骨，實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。

4 展望

隨著技術(shù)的發(fā)展，三維打印在生產(chǎn)中定制形狀、定制結(jié)構(gòu)、可調(diào)節(jié)成分等方面取得了驚人的進(jìn)步。但是，對(duì)于3D打印人工骨仍然存在一些挑戰(zhàn)，例如，由于天然骨組織具有多層次結(jié)構(gòu)，因此如何更加精確地模仿天然骨組織的結(jié)構(gòu)成為亟待解決的問(wèn)題；為了適應(yīng)不同骨組織結(jié)構(gòu)，對(duì)其力學(xué)性能的要求越發(fā)嚴(yán)格等。但是隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，這些問(wèn)題將有望被逐一攻破，更好地造福于飽受病痛折磨的患者。