韓云娟 馬立輝

[摘要] 近年來，我國2型糖尿病患病人口數(shù)增長迅速，是中老年人群中的常見病、多發(fā)病，且發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)。2型糖尿病患者隨著患病時(shí)間的增加還可出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病足等并發(fā)癥，嚴(yán)重的可能有截肢、死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，早診斷、早治療是控制糖尿病的關(guān)鍵。雙胍類、格列奈類等口服降糖藥是治療2型糖尿病的一線藥物，但這些藥物不能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，臨床治療效果有限。DPP-4抑制劑為近年來臨床使用的新型降糖藥物，對(duì)2型糖尿病具有良好的治療效果。該文主要對(duì)DPP-4抑制劑的作用機(jī)制、臨床研究以及尚待解決的問題進(jìn)行了綜述。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;DPP-4抑制劑;胰島B細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1672-4062（2020）09（a）-0196-03

[Abstract] In recent years， the number of people suffering from type 2 diabetes in our country has increased rapidly. It is a common and frequently-occurring disease among the middle-aged and elderly people， and the incidence tends to be younger. Patients with type 2 diabetes may also develop complications such as diabetic peripheral neuropathy and diabetic foot with the increase of the disease time. In severe cases， they may have amputation and death risks. Therefore， early diagnosis and early treatment are the key to controlling diabetes. Oral hypoglycemic drugs such as biguanides and glinides are the first-line drugs for the treatment of type 2 diabetes， but these drugs cannot protect the function of pancreatic islet β cells， and the clinical therapeutic effect is limited. DPP-4 inhibitor is a new type of hypoglycemic drug used clinically in recent years and has a good therapeutic effect on type 2 diabetes. This article mainly reviews the mechanism of action， clinical research and unresolved problems of DPP-4 inhibitors.

[Key words] Type 2 diabetes; DPP-4 inhibitor; Pancreatic islet B cells

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的改善以及國民生活質(zhì)量的提高，我國糖尿病發(fā)病率不斷上升，目前我國約有1.14億糖尿病患者，糖尿病患病率居世界首位，其中，2型糖尿病在臨床上最為常見[1]。長期高血糖狀態(tài)會(huì)對(duì)人體眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等組織造成影響，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變等，嚴(yán)重威脅了患者的健康。由于格列奈類等傳統(tǒng)降糖藥單一用藥效果有限，且長期服藥容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此，更為安全、有效降糖藥的研發(fā)一直是臨床、學(xué)術(shù)界關(guān)注的課題。DPP-4抑制劑是一種新型降糖藥，其與傳統(tǒng)降糖藥相比有明顯的優(yōu)勢(shì)。該文圍繞DPP-4抑制劑的作用機(jī)制、臨床研究以及尚待解決的問題進(jìn)行了研究。

1 ?DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的作用機(jī)制

DPP-4抑制劑是絲氨酸蛋白酶的一種，其可以分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)，同時(shí)也參與了GLP-1與GIP降解。當(dāng)機(jī)體處于高血糖狀態(tài)時(shí)，小腸黏膜K細(xì)胞會(huì)分泌GLP-1，對(duì)胰島素β細(xì)胞具有刺激作用，從而增加機(jī)體胰島素分泌。此外，GLP-1對(duì)迷走感覺神經(jīng)具有一定的刺激作用，減少肝葡萄糖的輸出，此外因葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌增加，還可以達(dá)到延緩胃內(nèi)容物排空的目的[2]。然而，DPP-4抑制劑的療效與體內(nèi)GLP-1分泌有著密切的聯(lián)系，如果患者GLP-1功能受損，則其療效也會(huì)降低。

2 ?DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的臨床研究

目前已有的DPP-4抑制劑主要包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀與利拉列汀，除維格列汀以外，其他DPP-4抑制劑均被批準(zhǔn)在美國與歐洲臨床應(yīng)用。其中，西格列汀具有較強(qiáng)的選擇抑制性，且在人體內(nèi)生物利用度較高，有數(shù)據(jù)顯示，健康被試者服用該藥物后，在2～6 h左右血藥濃度即可達(dá)到最高[3]。維格列汀是另一種常見的DPP-4抑制劑，雖然其在人體內(nèi)生物利用度稍低于西格列汀，但這并不影響其治療2型糖尿病的效果。與西格列汀不同，維格列汀吸收不受患者進(jìn)食情況的影響，藥物進(jìn)入人體后可以迅速抑制二肽-肽酶-4活性，使β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖敏感性增加，刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌[4]。另外，給藥后，維格列汀還能夠使患者腸降血糖素水平上升，抑制2型糖尿病患者肝臟葡萄糖生成，從而更好地控制患者血糖[5]。沙格列汀是一種DPP-4競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，主要通過阻斷GLP-l降解，提高腸促胰島素血液濃度，達(dá)到降血糖的目的。然而，與西格列汀以及維格列汀相比，沙格列汀抑制二肽基肽酶4活性的效率明顯較低。沙格列汀目前在國外內(nèi)仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，目前可知其與二肽基肽酶4結(jié)合時(shí)選擇性較高，有研究報(bào)道被試者服藥后1 h左右，二肽基肽酶4活性抑制率可以達(dá)到80%[6]。利拉列汀是于于2011年5月2日獲FDA批準(zhǔn)的一種DPP-4抑制劑，主要通過與二肽基肽酶4結(jié)合降低GLP-1降解速度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素分泌。不同于其他DPP-4抑制劑，利拉列汀對(duì)2型糖尿病患者腎臟功能影響小，有數(shù)據(jù)顯示，靜脈給藥利拉列汀大約只有30%經(jīng)過腎臟排泄，患者腎臟負(fù)擔(dān)較小[7]。在臨床上，DPP-4抑制劑并不推薦單藥治療2型糖尿病，一般是與二甲雙胍、胰島素等藥物聯(lián)合應(yīng)用。

國內(nèi)一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病合并代謝綜合征患者臨床研究顯示[8]，對(duì)部分患者在常規(guī)服用二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上采用DPP-4抑制劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用DPP-4抑制劑治療患者治療3個(gè)月后，患者空腹血糖、空腹胰島素以及胰島素抵抗指數(shù)均比治療前下降，均低于未采用DPP-4抑制劑治療的患者，同時(shí)患者TG等脂代謝指標(biāo)以及CRP炎性因子指標(biāo)水平更低。由此可見，DDP-4抑制劑可以有效改善糖尿病合并MS患者糖代謝與脂代謝情況，抑制微炎癥狀態(tài)，對(duì)保護(hù)患者心血管系統(tǒng)有積極的作用。對(duì)于部分老年T2DM并阿爾茲海默癥的患者，采用DPP-4抑制劑治療后，患者空腹血糖由治療前的（7.23±1.92）mmol/L下降到（6.18±2.20）mmol/L，糖化血紅蛋白由治療前的（7.16±1.26）%降至（6.43±0.94）%，上述指標(biāo)改善幅度均大于未使用DDP-4抑制劑治療的患者。此外，DDP-4抑制劑治療的患者用藥后MMSE認(rèn)知功能測(cè)試評(píng)分明顯更高[9]。從該研究結(jié)果可以看出，DDP-4抑制劑不僅在控制T2DM合并AD患者血糖方面具有良好的效果，而且可以改善患者的認(rèn)知功能，這顯然優(yōu)于其他降糖治療方案。

傳統(tǒng)降糖藥物是將T2DM患者血糖控制接近正常水平，旨在控制病情進(jìn)展，但既往研究報(bào)道不少T2DM患者因降糖藥物出現(xiàn)藥物性低血糖以及頭暈、心慌等不良反應(yīng)，還可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，在藥物治療T2DM時(shí)需要警惕藥物性低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生。DDP-4抑制劑因?yàn)楠?dú)特的葡萄糖濃度依耐性促進(jìn)胰島素分泌機(jī)制，發(fā)生低血糖幾率極低。既往研究表明[10]，維格列汀等DDP-4抑制劑并不會(huì)增加患者低血糖、肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者體重增加，因此在治療2型糖尿病患者時(shí)，不僅要控制患者的血糖，還需要控制患者的體重。有學(xué)者將沙格列汀與格列美脲對(duì)二型糖尿病患者體重的影響進(jìn)行了比較，兩組患者均服藥半年，隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者糖化血紅蛋白水平均比治療前低，無明顯差異，但采用沙格列汀治療患者的體重由治療前的63.2 kg下降至62.6 kg，而采用格列美脲治療患者的體重則有所增加[11]。由此可見，長期服用沙格列汀并不會(huì)增加2型糖尿病患者的體重。另有研究表明，胰島素與DPP-4抑制劑聯(lián)合治療2型糖尿病患者可以更有效地控制患者血糖，降低低血糖發(fā)生率，患者治療前后體重幾乎無變化，與以上結(jié)果一致[12]。

3 ?DPP-4抑制劑治療2型糖尿病待解決的問題

雖然DPP-4抑制劑治療2型糖尿病具有良好的效果以及諸多優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些問題：一是對(duì)于合并肝腎功能不全或肝腎功能損傷的T2DM患者使用阿格列汀等DPP-4抑制劑治療時(shí)需要嚴(yán)格把握劑量。但當(dāng)患者合并嚴(yán)重肝腎功能不全時(shí)，則不應(yīng)給予患者使用。二是藥物治療的長效性有待研究。有文獻(xiàn)報(bào)道，DPP-4抑制劑可能會(huì)影響其他底物功能，因其控制血糖作用時(shí)間較長，故需要較短的作用時(shí)間以使其他底物恢復(fù)正常功能。有學(xué)者基于這一觀點(diǎn)指出長效DPP-4抑制劑療效更佳，但仍有待進(jìn)一步研究[13]。

4 ?結(jié)語

DPP-4抑制劑是一種新型降糖藥，與常規(guī)降糖方案相比，其改善糖代謝、脂代謝指標(biāo)效果更佳，且出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)幾率較低。在用藥過程中需要根據(jù)患者個(gè)體差異以及病情合理控制劑量，對(duì)于合并嚴(yán)重肝腎功能損害患者禁止給藥，同時(shí)藥物的長效性仍有待研究。

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（收稿日期：2020-06-08）