李浩 陳月華 汪鐵柱

摘 要 目的：探討免疫功能正常者肺隱球菌（pulmonary cryptococcosis， PC）患者應(yīng)用伊曲康唑與兩性霉素B治療的方法、療效及預(yù)后，為臨床醫(yī)生治療PC制定方案提供依據(jù)。方法：隨機(jī)選取我院呼吸內(nèi)科收治的免疫功能正常的PC患者46例，對(duì)臨床資料、胸部CT影像學(xué)特征、治療過程及預(yù)后進(jìn)行分析。結(jié)果：46例患者CT表現(xiàn)主要以結(jié)節(jié)腫塊型為主；痊愈37例，總有效率為95.65%；主要不良反應(yīng)為低鉀，其次為寒顫、腎功能損傷、肝損傷。結(jié)論：伊曲康唑與兩性霉素B治療肺隱球菌有效且預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞 肺隱球菌病 免疫功能 伊曲康唑 兩性霉素B

中圖分類號(hào)：R978.5； R519.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2020）21-0028-03

Efficacy of itraconazole and amphotericin B in the treatment of 46 cases of pulmonary cryptococcosis

LI Hao1*， CHEN Yuehua2， WANG Tiezhu1

（1. Department of Respiratory and Critical Medicine； 2. Department of Hematology，

Zhangzhou Hospital of Fujian Medical University， Fujian Zhangzhou 363000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the treatment methods， efficacy and prognosis of itraconazole and amphotericin B in patients with pulmonary cryptococcosis （PC） with normal immune function. Methods： Forty-six patients with normal immune function were randomly selected from the Department of Respiratory Medicine of our hospital. The clinical data， CT imaging features， treatment process and prognosis were analyzed. Results： The CT findings from 46 patients were mainly nodular mass， in which 37 cases were cured and the total effective rate accounted for 95.65%. The main adverse reactions were hypokalemia， followed by chills， renal impairment and liver injury. Conclusion： Itraconazole and amphotericin B are effective in the treatment of cryptococci.

KEy WORDS pulmonary cryptococcosis； immune function； itraconazole； amphotericin B

肺隱球菌?。╬ulmonary cryptococcosis， PC）是一種較少見的肺部真菌病，由隱球菌感染所致病[1-2]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與肺部最易受到感染。近年來PC感染趨勢(shì)持續(xù)增高，在免疫功能低下或免疫功能正常者中均可發(fā)生，可能與隱球菌基因亞型種類不同有關(guān)[3]。以往文獻(xiàn)由于失訪、治療時(shí)間長(zhǎng)等原因，對(duì)PC治療中藥物的選擇、劑量的調(diào)整、治療過程、預(yù)后等方面研究不詳且報(bào)道較少。PC患者臨床表現(xiàn)一般無特異性，因胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)多樣化，易被誤診為肺癌、肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎等疾病，誤診率較高，若得不到及時(shí)的治療，可向其他組織進(jìn)行擴(kuò)散，誤診率高達(dá)64.0%，給臨床醫(yī)生的診療帶來巨大困擾[4]。目前臨床治療PC的常用藥物主要有伊曲康唑、氟康唑等，因其價(jià)格昂貴、依從性差及不良反應(yīng)明顯在臨床應(yīng)用中受到限制，而兩性霉素B雖不良反應(yīng)也較大，但價(jià)格低廉，起效時(shí)間長(zhǎng)。因此，本文選取46例PC患者，在早期時(shí)給予伊曲康唑與兩性霉素B聯(lián)用1周后以兩性霉素B單用繼續(xù)治療PC，療效顯著。

1 資料與方法

1.1 資料來源

隨機(jī)選取2010年3月—2018年3月我院呼吸科收治的PC患者46例。PC診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》[5]，經(jīng)影像學(xué)證實(shí)或痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)菌絲，且真菌培養(yǎng)2次陽性者。排除具有以下任何一種疾病者：惡性腫瘤或腫瘤化療者；自身免疫性疾病、肝硬化、使用糖皮質(zhì)激素者；HIV陽性、腎病、免疫抑制治療、甲狀腺功能異常、血糖控制不佳者；慢性阻塞性肺疾病者。最終納入46例患者，對(duì)其性別、年齡、臨床表現(xiàn)、診斷途徑、影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行回顧性分析。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法

取仰臥位，對(duì)46例患者從肺尖至肺底行胸部CT平掃，其中9例行增強(qiáng)CT平掃。掃描參數(shù)：層厚為2 mm，層間距為2 mm。增強(qiáng)CT掃描時(shí)采用肘前靜脈高壓注射對(duì)比劑300 mgI/ml碘海醇80～100 ml，流量為2.5～3.5 ml/s。CT影像圖經(jīng)2位放射科醫(yī)師進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

1.2.2 治療方法

入院第1、2天給予伊曲康唑（西安楊森制藥有限公司）首次劑量400 mg靜脈滴注，第3天劑量減至200 mg/d，每日1次，靜脈滴注7 d為1個(gè)療程。同時(shí)自入院起所有患者均給予兩性霉素B（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司）首次劑量5 mg，每天增加劑量5～10 mg，直至增加到耐受劑量30～50 mg/d（0.5～1.0 mg/kg），當(dāng)兩性霉素B劑量達(dá)到最大耐受劑量2～3 d后停用伊曲康唑，兩性霉素B加500 ml 5%葡萄糖注射液進(jìn)行稀釋，避光于6～8 h內(nèi)緩慢滴注。為防止出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫等不良反應(yīng)，同時(shí)加入地塞米松2.5 mg，補(bǔ)鉀3～9 mg/d。每日監(jiān)測(cè)患者生命體征、電解質(zhì)水平及腎功能，并根據(jù)血鉀濃度調(diào)整補(bǔ)鉀劑量。在治療前后分別行CT胸片、痰培養(yǎng)、痰涂片、血常規(guī)、肝腎功能等檢查。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本情況

46例患者中男27例，女19例，年齡28～65歲，平均（44.22±11.23）歲。22例患者在PC患者起病時(shí)無任何不適癥狀，24例患者有臨床表現(xiàn)：咳嗽21例，咳痰20例，發(fā)熱4例，胸痛15例，咯血1例。46例患者在確診前被誤診者35例，誤診率為76.09%。初診時(shí)誤診疾病依次為：肺癌17例（48.57%），細(xì)菌性肺炎9例（25.71%），肺結(jié)核者6例（17.14%），肺部良性病變2例（5.71%），其他1例（2.86%）。發(fā)現(xiàn)肺部陰影經(jīng)轉(zhuǎn)診至我院31例，確診天數(shù)為（40.11±10.11）d；在我院就診發(fā)現(xiàn)肺部陰影者15例，確診天數(shù)為（20.13±6.18）d。

2.2 影像CT臨床表現(xiàn)

病灶位置：46例患者病灶累及右上肺23例，左上肺14例，右下肺5例，右肺上葉及中葉各2例；單發(fā)病灶20例，多發(fā)病灶26例。病灶影像形態(tài)：結(jié)節(jié)腫塊型30例，實(shí)變型8例，混合型8例。①結(jié)節(jié)腫塊型：?jiǎn)伟l(fā)病灶有15例，CT表現(xiàn)為周圍胸膜有空洞或凹陷形成，可見暈征，直徑大1 cm左右；多發(fā)病灶有15例，CT表現(xiàn)為毛玻璃樣與實(shí)性結(jié)節(jié)影像，直徑1.8 cm左右。②實(shí)變型：CT表現(xiàn)為高密度影，呈不規(guī)則、斑片狀，可伴有支氣管征。③混合型：CT表現(xiàn)為多種形態(tài)并存，即可見暈征、支氣管征。經(jīng)用藥治療后，胸部CT提示病灶縮小，預(yù)后良好（圖1～3）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

46例患者中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count， WBC）輕度升高（>10×109/L）20例，血紅蛋白（hemoglobin， Hb）中度下降（<90 g/L）8例，肝功能異常8例，行T淋巴細(xì)胞亞群檢查10例，其中6例CD4+ T淋巴細(xì)胞下降。46例患者在治療前均給予腦脊液的檢查，其中35例患者涂片培養(yǎng)陽性，另外11例患者中腦脊液涂片也發(fā)現(xiàn)了隱球菌，經(jīng)治療后患者全部治愈，無死亡病例。46例患者HIV抗體檢測(cè)均為陰性，且因條件限制，未對(duì)新型隱球菌莢膜多糖抗原進(jìn)行乳膠凝集試驗(yàn)。

2.4 療效及預(yù)后

療效標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT，病灶吸收完全；②顯效，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT，病灶大部分吸收；③有效，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT，病灶有一小部分吸收；④無效，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT，病灶無變化甚至是繼續(xù)惡化。本研究46例患者中痊愈37例（80.43%），顯效4例（8.70%），有效3例（6.52%），無效2例（4.35%），總有效率為95.65%。46例患者用藥后出現(xiàn)寒顫2例，經(jīng)減慢滴速并增加2.5 mg的地塞米松癥狀得到緩解；出現(xiàn)低鉀3例，經(jīng)補(bǔ)鉀治療后低鉀血癥得到糾正；腎功能受損、肝損傷各1例，終因患者不能耐受而選擇停藥。無效的2例用藥調(diào)整為伏立康唑與兩性霉素B聯(lián)合繼續(xù)治療1個(gè)月后復(fù)查胸部CT顯示病灶吸收。最終46例患者治療后無死亡病例。

3 討論

肺隱球菌病在我國肺部真菌感染中位列第3位，我國PC好發(fā)于HIV感染人群[6]，1/3的PC也可發(fā)生于免疫功能正常人群[7]。PC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對(duì)于免疫功能正常的PC患者，一般于體檢或合并其他疾病時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)[8]。本組患者臨床癥狀均較輕，僅表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱等。PC患者胸片CT表現(xiàn)多樣，常見類型為結(jié)節(jié)腫塊病變、浸潤(rùn)實(shí)變病變、彌漫性粟粒影、彌漫混合病變[9-10]。本研究PC患者CT表現(xiàn)主要以結(jié)節(jié)腫塊型為主，CT表現(xiàn)特點(diǎn)為：病灶多在肺外圍及胸膜下分布；肺血管紋理伸入病灶內(nèi)，呈局限性增粗，但均未見血管紋理扭此、變形等惡性病變表現(xiàn)，此征象有助于PC與肺癌的鑒別診斷。本組病例中暈征出現(xiàn)率較高，占50.00%（23/46），與以往文獻(xiàn)報(bào)道相比偏高。暈征出現(xiàn)說明病情處于早期，積極治療就可以取得良好效果。

本研究22例患者無臨床癥狀，24例患者有臨床癥狀但較輕，說明免疫功能正常的PC患者往往癥狀較輕或無癥狀，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似。本研究發(fā)熱4例，咳嗽29例，說明發(fā)熱不是PC的主要臨床癥狀；咯血僅1例，說明PC患者發(fā)生咯血的發(fā)生率較低，這一點(diǎn)可以應(yīng)用于PC與肺癌的鑒別診斷中。所有患者無胸腔積液發(fā)生，說明PC患者發(fā)生胸腔積液的概率很低，這也是PC與肺結(jié)核鑒別診斷的關(guān)鍵。PC患者的CT臨床表現(xiàn)呈多樣化，本研究46例PC患者中有30例（占65.22%）為結(jié)節(jié)腫塊型，說明免疫功能正常的PC患者CT臨床表現(xiàn)以結(jié)節(jié)腫塊型為主。病灶位于右肺共30例，位于左肺共14例，說明PC患者的病變好發(fā)于右肺，這可能與PC患者的感染途徑有關(guān)。

伊曲康唑是目前治療PC的理想藥物，它為三氮唑衍生物，主要是抑制了真菌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450，從而抑制真菌細(xì)胞膜的合成，達(dá)到治療真菌的目的；兩性霉素B是多烯類抗真菌藥物，主要通過影響細(xì)胞膜的通透性而發(fā)揮抑制真菌生長(zhǎng)的作用。在肺部感染嚴(yán)重或出現(xiàn)三唑類藥物耐藥時(shí)，兩性霉素B輔助治療可以增加療效，原因可能與兩性霉素B霧化吸入可以增加感染部位的藥物濃度，減少了因全身靜脈用藥而產(chǎn)生的不良反應(yīng)有關(guān)。本研究顯示，7例（15.22%）患者發(fā)生不良反應(yīng)，說明聯(lián)合治療是安全有效的，且患者耐受性好。但本研究的不良反應(yīng)偏高，可能與樣本量偏少，藥物選用兩性霉素B而非脂質(zhì)體有關(guān)。

綜上所述，在治療免疫功能正常者肺隱球菌病方面，伊曲康唑與兩性霉素B聯(lián)用療效顯著，不良反應(yīng)輕微。

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