季倩倩，仇愛珍，李新建，王敏，鞏甜甜，武改

（徐州市兒童醫(yī)院 康復科，江蘇 徐州 221003）

孤獨癥是一種神經(jīng)發(fā)育性障礙疾病，社交障礙、交流障礙、興趣范圍狹窄、重復刻板行為等是孤獨癥患兒常見的臨床癥狀[1]。據(jù)文獻資料數(shù)據(jù)顯示，我國2 ～5 歲兒童孤獨癥患病率略高于美國（17.4‰ VS 16.8‰）[2-3]。小兒孤獨癥的發(fā)病原因尚未明確，遺傳因素與環(huán)境因素相互作用被認為是主要病因[4]。近年研究顯示，早期維生素D3不足是小兒孤獨癥發(fā)生的危險因素之一，故維生素D3補充已經(jīng)作為孤獨癥臨床治療的常見手段，且有文獻表明大劑量維生素D3補充不僅對孤獨癥患兒核心癥狀有改善作用，而且具有神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用[5-6]。同時亦有文獻顯示，神經(jīng)遞質(zhì)異常也是小兒孤獨癥發(fā)生的危險因素之一，故以神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)為目的的經(jīng)顱磁刺激方案在小兒孤獨癥治療中也得到應用[7]。早期介入丹佛康復訓練模式（early start Denver model, ESDM）是融合丹佛模式、關鍵節(jié)點訓練及行為分析基礎上的康復訓練模式，其基于孤獨癥臨床特征進行針對性康復訓練，在改善社交障礙、交流障礙、興趣范圍狹窄、重復刻板行為等孤獨癥患兒核心癥狀上具有顯著的效果[8-9]。本研究基于經(jīng)顱磁刺激聯(lián)和ESDM 在孤獨癥患兒治療中效果，探討兩者聯(lián)合應用對孤獨癥患兒的治療效果，并分析兩者聯(lián)合在孤獨癥患兒治療中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年6月徐州市兒童醫(yī)院確診并治療的孤獨癥患兒92 例作為為研究對象。入選標準：①符合美國精神障礙診斷手冊（DSM-5）中孤獨癥診斷標準[10]；②年齡2 ～5 歲，于本院接受系統(tǒng)性治療時間≥6 個月，且基線資料完整；③排除顱內(nèi)活動性病變、既往顱腦損傷史、全身嚴重炎癥性疾病及惡性腫瘤患兒。采用巢式病例對照研究法，以確診孤獨癥為研究起點，以治療6 個月為研究終點。根據(jù)家屬意愿將愿意接受經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 療法并符合入選標準的患兒納入顱磁丹佛組；在顱磁丹佛組患兒接受6 個月治療后，選取近段時間與顱磁丹佛組基線資料（年齡、性別、體重、病情嚴重程度等）相匹配的接受常規(guī)康復治療的患兒納入常規(guī)康復組。每組46 例。顱磁丹佛組：男童26 例，女童20 例；平均年齡（3.4±0.8）歲，平均體重（16.7±2.3）kg；常規(guī)康復組：男童25 例，女童21 例，平均年齡（3.5±0.8）歲，平均體重（16.4±2.4）kg。常規(guī)康復組和顱磁丹佛組基線資料具有均衡性（P＞0.05)。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒家長簽署知情同意書。

1.2 治療方法

常規(guī)康復組和顱磁丹佛組均給予常規(guī)維生素D3（山東威海紫光生物制藥）補充治療，口服早晚各1次劑量800IU/d，持續(xù)6 個月。常規(guī)康復組給予語言、感統(tǒng)、認知、操作方面的個體訓練，每次約60min，每周個體訓練6d，持續(xù)6 個月。顱磁丹佛組給予經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 療法治療。采用超低頻經(jīng)顱磁刺激儀（型號：KF-10，深圳市康立高科技有限公司），結合患兒神經(jīng)遞質(zhì)檢測數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)過高表達神經(jīng)遞質(zhì)名稱（如γ-氨基丁酸、谷氨酸等）輸入儀器，以針對性調(diào)整磁刺激強度（300 ～450 GS），每次作用時間為5 ～15 min，當日總治療時間為30min；首先1 次/d，連續(xù)治療10d；接著調(diào)整為2 次/周，連續(xù)治療2 周；接著調(diào)整為1 次/周，連續(xù)治療3 周；并結合本組患兒的神經(jīng)遞質(zhì)復查結果予以停止治療或堅持1 次/周治療。ESDM 療法由康復治療師采取一對一模式進行治療，并根據(jù)每個患兒認知、言語、行為等病情評估結果制定個體干預計劃?；純阂话阃瑫r學習各個治療項目，項目依照患兒的年齡和病情選定。包括模仿項目（移步模仿、聲音模仿、口形模仿等）；理解語言/聽指令項目（肢體指令、認識東西和圖片等）；表達語言項目（如講出物品的名稱、描述圖片或復述故事情節(jié)、回答有關對此問題的詢問）；認知概念（顏色、形狀、形容詞、代詞、介詞、性別、作用、共同和區(qū)別、分類、回答“為什么、什么時候、在哪里”等）；社會交往項目（社交問題、交流社會信息，學會問問題，轉(zhuǎn)告語言等）；生活自理項目（洗臉、洗手、刷牙、做飯等）；休閑游戲項目（如排列積木、講故事等）等。訓練采用回合式教學，即發(fā)出指令，促使患兒作出反應或回答，結果對患兒的反應強化或提示加強化，稍微停頓，開始新的指令或要求模式循環(huán)強化練習，治療約60 min/次，接受ESDM 干預時間為6 d/周，干預時間約2 h/d。

1.3 觀察指標

對比分析常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的韋氏兒童智力量表（WISC）評分、兒童孤獨癥評定量表（CARS）、孤獨癥行為評定量表（ABC）及臨床療效的差異。WISC 評分：記錄語言認知、操作認知、智商體現(xiàn)3個維度的測評得分及WISC 總評分。CARS：由人際關系、模仿能力、情感反應等15 個孤獨癥相關癥狀組成，每項進行4 級（正常、輕度、中度、重度）評價計分，記錄CARS 總評分。ABC：包括感覺功能區(qū)、交往功能區(qū)、運動功能區(qū)、言語功能區(qū)、生活自理區(qū)5 個維度的測評得分及ABC 評分總評分。臨床療效（有效率）：以CARS 評分（30 分為診斷孤獨癥分界線）結果為主，以WISC 評分（280 分為認知功能診斷分界線）、ABC 評分（47 分為孤獨癥行為診斷分界線）為輔助。顯效：3 項評分均達到正常值水平或CARS 評分達到正常值水平，且WISC 評分、ABC 評分中的1 項達到正常值水平；有效：CARS 評分向正常值接近（未達正常值），但WISC 評分、ABC 評分中的1 項達到正常值水平；無效：3 項評分均無向正常值水平改善情況，甚至惡化。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組WISC 評分的比較

治療前常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的WISC 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的WISC 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的WISC 評分較治療前提高（P＜0.05），顱磁丹佛組升幅更大（P＜0.05）。見表1。

2.2 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組CARS 評分的比較

治療前常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的CARS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的CARS 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的CARS 評分較治療前降低（P＜0.05），顱磁丹佛組降幅更大（P＜0.05）。見表2。

表1 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組WISC 評分的比較 （n =46，±s）

表1 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組WISC 評分的比較 （n =46，±s）

語言認知 操作認知治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常規(guī)康復組 65.03±6.08 82.28±8.33 11.345 0.000 62.54±6.28 80.18±8.13 11.646 0.000顱磁丹佛組 65.36±6.04 116.34±11.54 26.546 0.000 62.73±6.31 106.64±10.35 24.568 0.000 t 值 0.261 16.231 0.145 13.636 P 值 0.795 0.000 0.885 0.000組別智商體現(xiàn) WISC 總評分治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常規(guī)康復組 60.70±6.23 84.15±8.23 15.408 0.000 188.21±17.40 250.54±16.58 17.589 0.000顱磁丹佛組 62.58±6.32 100.42±11.14 20.038 0.000 188.18±17.31 318.14±20.78 32.591 0.000 t 值 1.436 7.967 0.008 17.247 P 值 0.154 0.000 0.993 0.000組別

2.3 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組ABC 評分的比較

治療前常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的ABC 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的ABC 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的ABC評分較治療前提高（P＜0.05），顱磁丹佛組升幅更大（P＜0.05）。見表3。

表2 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組孤獨癥CARS 評分的比較（n =46，±s）

表2 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組孤獨癥CARS 評分的比較（n =46，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值常規(guī)康復組 34.86±8.09 29.63±6.83 3.350 0.001顱磁丹佛組 34.91±8.10 20.71±5.06 10.084 0.000 t 值 0.030 7.117 P 值 0.795 0.000

2.4 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的療效比較

顱磁丹佛組治療有效率（84.78%）優(yōu)于常規(guī)康復組（65.22%）（χ2=4.696，P=0.030）。見表4。

表3 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的行為ABC 評分比較 （n =46，x±s）

表4 常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的療效比較[n =46，例（%）]

3 討論

孤獨癥譜系障礙患兒的主要臨床癥狀表現(xiàn)為社會交往障礙、重復行為、刻板行為等，多見2 ～6 歲兒童。孤獨癥譜系障礙患兒需盡早給予康復治療，以改善疾病預后。雖然目前臨床治療孤獨癥譜系障礙患兒的方法多樣，但尚未有確切治療方法。且以往常規(guī)康復治療的配合度較差，導致臨床療效不滿意[2]。ESDM 是一種基于幼兒生長發(fā)育科學、幼兒學習方式、小兒孤獨癥康復訓練等基礎上發(fā)展起來的，是專為2 ～5 歲孤獨癥患兒制定的綜合性干預方案，其主要目的在于改善患兒的孤獨癥癥狀，加速發(fā)育速度，尤其在認知發(fā)展、社交發(fā)展、情感發(fā)展、語言發(fā)展等領域的效果顯著[11]。在對孤獨癥患兒實施ESDM 中，康復治療師可根據(jù)患兒認知、言語、行為等病情評估結果制定個體干預計劃，能及時與患兒進行主動性的社交互動和語言互動，可逐步培養(yǎng)孤獨癥患兒的語言能力、社交能力及象征性游戲能力[12]。同時以患兒為主導，通過引導進行模仿訓練，能提升孤獨癥患兒的認知功能和適應性行為。有研究[13]顯示ESDM 在孤獨癥患兒治療中的有效性，可改善孤獨癥患兒的感覺功能、交往功能、運動功能、言語功能、生活自理能力，減輕孤獨癥患兒的不良癥狀。DAWSON 等[14]研究認為ESDM 療法與常規(guī)康復訓練區(qū)別在于，可為孤獨癥患兒提供（或創(chuàng)造）更多的學習機會和模仿機會，故孤獨癥患兒的社會適應性行為改善效果尤為顯著。

孤獨癥患兒的發(fā)病機制雖未明確，但有神經(jīng)遞質(zhì)學說，自身免疫學說、遺傳學說等眾多闡述病因的學說，其中神經(jīng)遞質(zhì)學說是近年來才發(fā)展起來的[15]。上世紀70年代，MOSTAFA 等[16]報道小兒孤獨癥的神經(jīng)遞質(zhì)表達情況，即與健康小兒比較，血小板的中γ-氨基丁酸、谷氨酸、去甲腎上腺素等下降，由此后續(xù)學者陸續(xù)對神經(jīng)遞質(zhì)于小兒孤獨癥之間的關系進行研究。去甲腎上腺素作為兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，與孤獨癥的發(fā)生密切相關，去甲腎上腺素可參與大腦興奮、覺醒等反饋調(diào)節(jié)作用[17]。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在孤獨癥患兒發(fā)病機制中的研究較多。如谷氨酸和氨基丁酸作為相互拮抗的神經(jīng)遞質(zhì)，前者具有大腦興奮調(diào)節(jié)作用，而后者則為與之相反的興奮抑制作用[18]。王冰等[19]認為，谷氨酸和氨基丁酸的失衡是孤獨癥患兒發(fā)病的主要原因之一，其對孤獨癥患兒血清進行檢測發(fā)現(xiàn)，孤獨癥患兒存在谷氨酸的AMPA 受體壓型異常降低，且存在氨基丁酸表達提升。ESTES 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥患兒大腦皮層扣帶回前部的谷氨酸和氨基丁酸失衡，谷氨酸水平顯著降低，而氨基丁酸顯著提升，這導致幼兒大腦興奮調(diào)節(jié)功能降低，同時由于大腦皮層扣帶回前部是社交行為發(fā)展的重要區(qū)域，因此也可對患兒社交能力產(chǎn)生影響?？梢姴捎蒙窠?jīng)經(jīng)顱磁刺激神經(jīng)遞質(zhì)，有助于孤獨癥患兒病情的改善。

本研究旨在探討經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 對孤獨癥患兒的治療效果，并分析經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 在孤獨癥患兒治療中的臨床價值。WISC、ABC 和CARS均是目前普遍采用的評估孤獨癥患兒癥狀的量表，前者屬于認知功能篩查量表，后兩者屬于診斷量表，這3 個量表種量表均有較高的信度和效度。治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的WISC 評分和ABC 評分較治療前提高，顱磁丹佛組升幅更大；治療后常規(guī)康復組和顱磁丹佛組的CARS 評分較治療前降低，顱磁丹佛組降幅更大；顱磁丹佛組治療有效率（84.78%）優(yōu)于常規(guī)康復組（65.22%）。提示經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM在孤獨癥患兒治療中的臨床療效確切，為孤獨癥患兒的臨床治療方案尋找指引方向。

綜上所述，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合ESDM 能更有效地改善孤獨癥癥狀，在治療孤獨癥患兒中的臨床價值確切。但本研究尚有局限之處，如幼兒除接受醫(yī)院治療之外，還接受家庭成員康復訓練，其家庭訓練方法及水平可能對研究結果產(chǎn)生影響。