李健，蔣瑜，任瑾，閆晨薇，呼圣娟*

(1西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院·寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院腔鏡中心，銀川750000；2寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川750000)

1 臨床資料

患者，女，65歲，于2019年12月13日收住于寧夏人民醫(yī)院總院?；颊?年前因胃脹就診于外院查外周血血小板增多；末梢血涂片示中性分葉核粒細(xì)胞89%，淋巴細(xì)胞6%，單核細(xì)胞1%，血小板小簇分布，可見大血小板，紅細(xì)胞大小及形態(tài)正常，部分粒細(xì)胞漿中可見空泡；骨髓穿刺示粒系、巨核系增生明顯活躍；腹部彩超提示脾大，未見門靜脈增寬，患者未進一步就診。后于2016年11月13日就診于我院，行骨髓活檢提示CMPD(粒系、巨核系兩系增生)，送檢JAK2/V617F基因陽性，BCR/ABL融合基因陰性，明確診斷為原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)，查腹部彩超提示肝大、脾大(脾厚7.9 cm，下極達盆腔)，門靜脈增寬(2.1 cm)，院外曾口服羥基脲及皮下注射干擾素30萬單位(具體不詳)，未規(guī)律復(fù)診。2019年5月20日該患者因消化道出血就診我院消化內(nèi)科，查腹部CT提示門靜脈增寬，直徑約1.7 cm，脾靜脈增粗，食管、胃部靜脈曲張，直腸、肛靜脈增粗迂曲，脾大，肝臟各葉比例不協(xié)調(diào)(圖1，2)；查肝炎全套、自身免疫學(xué)檢查、肝纖維化四項均未見異常。2019年12月13日患者再次出現(xiàn)嘔血，呈鮮紅色，嘔血約6次，解暗紅色大便，就診于我院。既往史無特殊。入院查體：脈搏150次/分，血壓80/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全身皮膚、瞼結(jié)膜蒼白，全腹部壓痛陽性，肝肋下約3 cm，脾臟肋下約20 cm，肝脾肋下無叩擊痛。實驗室檢查：白細(xì)胞62.91×109/L，血紅蛋白90.0 g/L，血小板1 698×109/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24.9 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24.5 U/L，白蛋白34.0 g/L；腹部彩超：肝彌漫性病變，肝內(nèi)鈣化灶，門靜脈增寬，脾大(脾厚5.3 cm，長徑20.7 cm)，脾臟回聲增粗，脾靜脈增寬(1.4 cm)。雙下肢血管未見血栓及血管炎。急診胃鏡下可見食管靜脈重度曲張并出血，胃底靜脈曲張(圖3)。

圖1 全腹增強CT冠狀面顯示脾大；水平面顯示靜脈期肝門靜脈增寬，門靜脈高壓

圖2 全腹增強CT矢狀面顯示脾大

圖3 硬化治療前食管靜脈曲張伴出血

患者既往無感染性及自身免疫性肝炎病史，結(jié)合患者血常規(guī)、骨髓檢查，考慮為ET導(dǎo)致繼發(fā)性門靜脈高壓及食管胃底靜脈曲張。予以硬化劑注射止血(圖4)、抑酸、降低門靜脈壓力、改善循環(huán)等治療后，復(fù)查血小板659×109/L，無新發(fā)出血，患者自動出院。

圖4 治療后食管靜脈曲張基本消失

2 討 論

ET是一種慢性骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)，以小或大血管栓塞和出血為特征，后期有向骨髓纖維化(myelofibrosis，MF)或急性髓細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)轉(zhuǎn)化的危險。據(jù)估計，美國每年的ET發(fā)病率為2.5/10萬人[1,2]。女性發(fā)病率高于男性(比例約為2∶1)[3,4]。目前我國尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)資料。研究發(fā)現(xiàn)ET患者普遍存在基因突變。2005年首次報道了JAK 2 V617F，作為最常見的突變，約占ET患者50%～60%[5,6]。2006年觀察到骨髓增生白血病(myeloproliferative leukemia，MPL)病毒癌基因(位于染色體1p34上)的突變，該基因編碼血小板生成素(thrombopoietin，TPO)受體，約占ET患者的5%[7,8]。JAK2和MPL(即MPL W515L/K)突變均通過JAK-STAT通路的本構(gòu)激活導(dǎo)致細(xì)胞因子依賴性信號的異常，這些酪氨酸激酶的突變導(dǎo)致與生長因子效應(yīng)無關(guān)或?qū)ιL因子效應(yīng)過敏的骨髓增生，特別是TPO。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在20%～25%的ET(缺少JAK2/MPL突變)患者中除JAK2和MPL之外還包括鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CALR，位于19p13.2號染色體上)的突變[9,10]。與JAK2和MPL W515L/K不同，CALR突變幾乎發(fā)生在所有具有血小板增多癥患者中。

ET臨床癥狀缺乏特異性，常見為頭痛、頭暈、昏厥、肢體感覺異常及不典型的胸痛等，多數(shù)患者以其他系統(tǒng)臨床癥狀就診或體檢時發(fā)現(xiàn)血小板增高。本例患者以門靜脈高壓為主要臨床表現(xiàn)，易掩蓋ET疾病本身。

目前關(guān)于ET的診斷，主要根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。該患者滿足WHO的4項主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，已明確診斷為ET，排除其他肝硬化因素，結(jié)合腹部彩超及全腹部增強CT，考慮為ET導(dǎo)致繼發(fā)性門靜脈高壓。然而引起門靜脈壓力升高最常見的原因為肝硬化，ET致門靜脈高壓相對罕見。關(guān)于ET導(dǎo)致門靜脈高壓的原因并不是很明確。目前比較公認(rèn)的機制為：(1)脾大導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)血液循環(huán)量增加，是形成高循環(huán)動力的主要因素；(2)髓外造血、肝竇狀隙纖維化改變引起肝內(nèi)阻塞，導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)阻力升高；(3)JAK2基因加重血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致門靜脈、脾靜脈血栓形成，引起門靜脈高壓[12-14]。

血栓是ET的常見并發(fā)癥，同時也是門靜脈高壓形成的危險因素。阿司匹林作為降低血栓形成風(fēng)險的治療基石。根據(jù)國際原發(fā)性血小板增多癥中血栓形成的國際預(yù)后評分。在沒有心血管危險因素的情況下，低風(fēng)險患者可以單獨觀察來處理；中度風(fēng)險患者建議使用低劑量阿司匹林治療；對于高風(fēng)險患者，尤其是具有JAK2 V617F突變的人，羥基脲和低劑量阿司匹林(81 mg/d)相結(jié)合是治療的標(biāo)準(zhǔn)[13]。最新研究數(shù)據(jù)表明[15]，推薦每天2次阿司匹林能有效抑制血小板凝集。這是由于ET中血小板更新加快，每天1次小劑量阿司匹林不足以產(chǎn)生足夠的(24 h)血小板血栓烷A2合成抑制作用。因此預(yù)防門靜脈血栓形成是降低門靜脈壓力的有效方法之一。該患者根據(jù)評分(表1)雖為高風(fēng)險，但考慮合并消化道出血，同時凝血功能異常，未給予抗血小板治療。對于合并急性消化道大出血，內(nèi)鏡下治療及靜脈給予藥物可有效達到止血目的，緩解期可選擇口服藥物降低門靜脈壓力預(yù)防出血。脾臟切除亦可降低門靜脈壓力，但切除后的并發(fā)癥，一方面可能會導(dǎo)致造血功能障礙，另一方面可引起繼發(fā)性血小板增高?？梢娺x擇合適的治療方式，需根據(jù)患者自身情況評估獲益及風(fēng)險。預(yù)后方面，ET通常是一種惰性疾病，大多數(shù)患者的預(yù)期壽命與普通人群無顯著差異[16]。但該患者因門靜脈高壓導(dǎo)致多次消化道出血，提示預(yù)后可能不良。

表1 預(yù)測每年血栓形成風(fēng)險的IPS ET-Thrombosis評分

總之，對于ET合并門靜脈高壓的患者主要治療目標(biāo)是降低血栓形成、降低門靜脈壓力，減少出血并發(fā)癥的風(fēng)險。重要的目標(biāo)是將其轉(zhuǎn)化為急性白血病或ET后骨髓纖維化的風(fēng)險降至最低，并控制全身癥狀，保證生活質(zhì)量。