段書峰， 馮 峰

(南通市腫瘤醫(yī)院 影像科， 江蘇 南通 226001)

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率位于第三位及第二位,但死亡率在全球各國(guó)家之間差異較小[1]。2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)，并且年輕患者的發(fā)病率逐年增高，大部分人發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，嚴(yán)重影響其治療及預(yù)后[2,3]。直腸癌預(yù)后的重要指標(biāo)包括腫瘤的T、N分期、周圍脈管侵犯情況、病理分化程度,以及年齡是否大于70歲等[4-7]。功能性MRI成像能間接反映活體組織生物學(xué)行為，有助于腫瘤的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估，彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)作為一種最常用且易操作的功能成像技術(shù)，其應(yīng)用日益廣泛。

使用體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)雙指數(shù)模型(intravoxel incoherent motion，IVIM)擬合不同b值的DWI圖像，可以對(duì)腫瘤的惡性程度、病理分化程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，進(jìn)行無創(chuàng)定量診斷。隨著MRI技術(shù)不斷發(fā)展，IVIM由用于顱內(nèi)疾病的診斷[8]，逐漸擴(kuò)展用于肝臟[9]、前列腺[10]、宮頸[11]、胰腺[12]、乳腺[13]及直腸[14]等疾病的診斷。本文主要探討磁共振IVIM預(yù)測(cè)直腸癌TN分期、分化、脈管侵犯的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月～2018年11月我院收治的直腸癌患者52例，男性 39例、女性 13例，均有完整的的臨床及病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn): 術(shù)前均經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理證實(shí)為直腸癌；術(shù)前常規(guī)行盆腔MRI平掃、多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，以及多b值DWI掃描，圖像滿足診斷要求；均于檢查后1周內(nèi)行手術(shù)切除并行病理檢查。排除標(biāo)準(zhǔn): 術(shù)后病理為黏液腺癌及其它非腺癌患者；術(shù)后病理未描述分化程度的；圖像不能滿足診斷要求的。最終，納入本研究的患者為43例，男性34例、女性9例。

1.2 掃描方法及參數(shù)

所有患者均采用德國(guó)西門子3.0T磁共振掃描儀(Siemens VERIO)，4通道體線圈。中心位于恥骨聯(lián)合上2 cm處。術(shù)前禁食6 h，檢查前，囑患者飲用適量的水充盈膀胱。訓(xùn)練患者呼吸氣。

常規(guī)MRI掃描，定位于矢狀面，橫軸面及冠狀位的T1WI、T2WI及脂肪抑制序列，層厚3 mm，間隔0.6 mm，激勵(lì)次數(shù)4。多b值DWI檢查采用單次激發(fā)平面回波(SS EPI)序列軸面成像，掃描參數(shù)：TR=5000 ms，TE=78 ms，層厚5 mm，間隔1 mm，F(xiàn)OV 380 mm×180 mm，矩陣192×120。IVIM掃描b值取0、50、100、150、200、400、600、800、1000、1200、1500 s/mm2。MRI連續(xù)增強(qiáng)掃描，層面垂直于病灶長(zhǎng)軸，增強(qiáng)掃描T1-vibe序列：TR=3.41 ms，TE=1.3 ms，層厚3 mm，間距0.6 mm，F(xiàn)OV 380 mm×210 mm，矩陣320×224，激勵(lì)次數(shù) 1～4。選用釓噴酸雙甲葡胺(Gd-DTPA)，劑量0.2 mmol/kg，經(jīng)肘靜脈使用高壓注射器以2 mL/s進(jìn)行團(tuán)注，注射后追加10～20 mL生理鹽水沖管。

1.3 術(shù)后病理分期、分級(jí)及脈管侵犯標(biāo)準(zhǔn)

手術(shù)后標(biāo)本由具有10年臨床工作經(jīng)驗(yàn)的病理診斷醫(yī)師進(jìn)行取材及分析。病理指標(biāo)主要包括腫瘤T、N分期、腫瘤分化程度、周圍脈管侵犯情況，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

依據(jù)2017版結(jié)直腸癌診療規(guī)范[2]，腫瘤T分期分為4期，腫瘤N分期分為3期。根據(jù)WHO 2010 版結(jié)直腸癌組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，依照顯微鏡下腫瘤腺樣結(jié)構(gòu)的多少及腺管形態(tài)特征分為3級(jí)。周圍脈管侵犯的判定標(biāo)準(zhǔn)：顯微鏡下送檢組織的小動(dòng)靜脈或淋巴管的管壁受到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及破壞，或直接發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)瘤栓，則定為脈管侵犯。

1.4 圖像分析與數(shù)據(jù)采集

所有圖像均由兩名具有10年以上腹部MRI閱片經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采用盲法進(jìn)行，當(dāng)出現(xiàn)較大分歧時(shí)，經(jīng)商討獲得共識(shí)。將患者的IVIM序列圖像導(dǎo)入MTK軟件進(jìn)行分析。選取合適的感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，所有ROI均在遵循以下原則的基礎(chǔ)上人工繪制：選取腫瘤截面積最大層面，參照平掃T2WI高清掃描圖像及彌散圖像，選取實(shí)性成分最明顯區(qū)域，避開出血、壞死、囊變及其內(nèi)大血管組織，同一患者在不同時(shí)間測(cè)量3次，取其平均值，最后,通過軟件計(jì)算D值、D*值及f值等IVIM參數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

納入本研究的43例患者中，T1 期4例、T2期 8例、T3期 13例、T4期18例；N0期26例、N1期10例、N2期7例；高分化腺癌(Ⅰ級(jí))5例、中分化腺癌(Ⅱ級(jí))36例、低分化腺癌(Ⅲ級(jí)) 2例；根據(jù)腫瘤是否突破肌層，分為早期組T1+T2期12例，晚期組T3+T4期31例；有脈管侵犯11例、無脈管侵犯32例 。

2.1 磁共振IVIM各參數(shù)在腫瘤T分期各指標(biāo)的比較

2.1.1不同T分期相關(guān)指標(biāo)比較

單因素方差分析結(jié)果顯示，不同T分期患者D、D*值各組總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，f值則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同T分期相關(guān)指標(biāo)比較

2.1.2T1+T2期與T3+T4期患者各參數(shù)比較

兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示：T3+T4期患者D*值明顯高于T1+T2期患者，D值低于T1+T2期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而二者的f值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 T1+T2與T3+T4分期患者各參數(shù)比較

2.1.3IVIM參數(shù)值對(duì)T1+T2與T3+T4兩組分期的ROC曲線

ROC曲線分析顯示，D、D*及D+D*聯(lián)合診斷T分期的曲線下面積分別為0.704、0.788、0.839(P<0.05)，對(duì)T分期有較好的診斷價(jià)值，而D+D*值聯(lián)合診斷T分期時(shí)靈敏度為71.0%、特異度為83.3%，其應(yīng)用價(jià)值最高。見表3。

表3 不同參數(shù)對(duì)T分期的ROC曲線分析

2.2 磁共振IVIM各參數(shù)在病理分級(jí)各指標(biāo)的比較

單因素方差分析結(jié)果顯示，不同病理分級(jí)患者，f值各組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，D、D*值則有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間D、D*值兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，病理分級(jí)與f值的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與D值呈負(fù)相關(guān)(rs<0,P<0.05)；與D*值呈正相關(guān)(rs>0,P<0.05)。見表5。

表4 不同病理分級(jí)相關(guān)指標(biāo)比較

表5 不同參數(shù)與病理分級(jí)的相關(guān)性分析

2.3 IVIM參數(shù)在脈管侵犯各指標(biāo)的比較

兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有無脈管侵犯患者f、D、D*值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 不同脈管侵犯相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 IVIM參數(shù)對(duì)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移指標(biāo)的分析

兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者D值低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。f、D*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，D值對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線下面積為0.767(P<0.05)。數(shù)據(jù)見表7、表8。典型病例見圖1。

表7 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)比較

表8 D值對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析

圖1 男，55歲，便血入院，入院診斷直腸中上段癌。腺癌Ⅰ級(jí)，侵及粘膜下層，切緣未見癌累及，腸旁淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移，a為軸位選取腫瘤最大層面,b、c及d分別為D、f及D*值圖像

3 討論

3.1 IVIM各參數(shù)在直腸癌術(shù)前T分期中比較

目前，IVIM參數(shù)預(yù)測(cè)直腸癌分期雖有一些報(bào)道，但結(jié)果存在差異。本研究顯示D、D*值在T分期中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而f值差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D值反應(yīng)的是真實(shí)彌散系數(shù)。有研究表明[14]，正常組織或良性病變的D值明顯高于惡性腫瘤。本研究表明，隨著T分期增加，D值減小，與文獻(xiàn)報(bào)道近似。推測(cè)可能隨著腫瘤分期增加，異質(zhì)性更明顯，腫瘤細(xì)胞數(shù)量及密度增加，導(dǎo)致水分子擴(kuò)散空間減少，彌散受限。D*值主要反映組織的微循環(huán)灌注情況。本研究顯示隨著T分期增加，D*值增加，可能與腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管增多，血管通透性增高有關(guān)?；铙w組織內(nèi)動(dòng)靜脈瘺的形成，血流的速度更快，D*值則越高。f值又稱灌注相關(guān)分?jǐn)?shù)，主要反應(yīng)毛細(xì)血管的豐富程度。多項(xiàng)研究顯示f值差異性較大，有研究認(rèn)為良性組織的f值較惡性組織高[15、16]，也有研究則相反[17]。本研究顯示，f值在腫瘤T分期方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芘c腫瘤惡性程度增加，腫瘤血管組織混亂、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、滲漏異常、微循環(huán)有效灌注較少相關(guān)。此外，不同的TR及TE時(shí)間，可能導(dǎo)致f值結(jié)果的不同[18]。

高分辨MRI成像是直腸癌T分期的主要常規(guī)方法，然而其對(duì)直腸病灶周圍組織系炎癥水腫、纖維增生或腫瘤浸潤(rùn)等鑒別存在很大困擾，導(dǎo)致T分期診斷較為困難[19]。本研究MRI功能成像結(jié)果顯示，T3+T4期組的D值低于T1+T2期組，前者D*值高于后者，而各參數(shù)D+D*聯(lián)合應(yīng)用時(shí)顯示ROC曲線下面積最大，為0.839，靈敏度為71.0%、特異度為83.3%，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。因此，當(dāng)高分辨MRI對(duì)T1+T2期及T3+T4期患者鑒別困難時(shí)，功能成像D值、D*值有一定的提示意義。

3.2 IVIM參數(shù)與病理分級(jí)之間的比較

本研究顯示腫瘤病理分級(jí)越高，D值越低，D*值越高。D值與病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，D*值呈正相關(guān)，f值無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Du等[20]的研究結(jié)果相符。其機(jī)理可能為，腫瘤分化越差細(xì)胞排列越紊亂密集，細(xì)胞核分裂現(xiàn)象增多、核漿比越大，細(xì)胞間隙越小，細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)越受限，D值越低。反之，分化程度高的腫瘤D值就越高。D*值與腫瘤病理分級(jí)呈正相關(guān)，隨著病理分級(jí)增加，腫瘤的血供更豐富，血流更快，微循環(huán)灌注更容易表達(dá)，D*值就越高。由于f值受血管數(shù)量、通透性、表面積或細(xì)胞外間隙容積等諸多因素影響，因而產(chǎn)生的結(jié)果差異性較多、不穩(wěn)定，其在病理分級(jí)各組之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 IVIM參數(shù)與脈管侵犯之間的比較

直腸周圍脈管浸潤(rùn)，指腫瘤細(xì)胞侵犯固有肌層以外的脈管系統(tǒng)，如血管及淋巴管，是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)，以及總生存期的重要預(yù)后指標(biāo)。本研究中，D、D*及f值在有無脈管侵犯兩組之間無明顯差異，可能與本研究入組有脈管侵犯的病例較少，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果誤差較大，待后續(xù)大樣本進(jìn)一步研究。

3.4 IVIM參數(shù)對(duì)是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌的分析

本研究表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，D值更低，D*及f值在兩組間無明顯差異，這與Yu等[21]和Yamada等[22]研究結(jié)果類似，表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌病灶內(nèi)水分子彌散受限程度及細(xì)胞異質(zhì)性較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者更明顯。與侵襲性較弱的直腸腫瘤相比，侵襲性較強(qiáng)的腫瘤組織中，細(xì)胞數(shù)量的增加及細(xì)胞內(nèi)微結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，導(dǎo)致組織內(nèi)屏障增多，限制了水的擴(kuò)散。也有研究認(rèn)為，直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要跟病理分級(jí)及淋巴管、血管是否受侵等密切相關(guān)[23]，同時(shí)也受病程長(zhǎng)短及個(gè)體差異性的影響，而與病灶本身微循環(huán)灌注無明顯關(guān)聯(lián)。

本研究存在一定局限性：病例數(shù)較少；b值選取的不同及測(cè)量者之間的差異；采用單層ROI勾畫而非腫瘤全體積參數(shù)分析，不能充分反映腫瘤的異質(zhì)性而,因而可能現(xiàn)偏倚現(xiàn)象。

IVIM參數(shù)D、D*可以輔助直腸癌T分期，D+D*聯(lián)合應(yīng)用時(shí)診斷效能最高。D*、D與病理分級(jí)分別呈正、負(fù)相關(guān)性，可以預(yù)測(cè)直腸癌病理分化程度。D值可以輔助診斷直腸癌是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但I(xiàn)VIM參數(shù)不能預(yù)測(cè)直腸癌周圍脈管是否有侵犯。