陳 麗 邢 冬 國(guó)麗茹 劉小立

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院1 全科醫(yī)療科； 2 急診科；3 疼痛科，石家莊 050000）

爆發(fā)痛是一種難治性癌痛，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量及治療依從性。Mercadante 等[1]研究分析了4016名癌痛病人的數(shù)據(jù)，爆發(fā)痛發(fā)作的平均每日數(shù)為2.4次，平均強(qiáng)度為7.5，平均持續(xù)時(shí)間為43.3 min，在68.9%的病人中觀察到爆發(fā)痛，有86.0%的病人表達(dá)日?；顒?dòng)明顯受到干擾。針對(duì)爆發(fā)痛的藥物治療國(guó)內(nèi)仍以傳統(tǒng)的即釋嗎啡作為主要的解救藥物。而即釋嗎啡存在起效時(shí)間與爆發(fā)痛特征不相符的問(wèn)題：即釋嗎啡的起效時(shí)間為 30～60 min，達(dá)到起效時(shí)，爆發(fā)痛可能已經(jīng)自行緩解，鎮(zhèn)痛效果有限，若增加阿片類(lèi)藥物會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生[2]。因此，需要我們探索新的更為快捷的鎮(zhèn)痛方案來(lái)治療爆發(fā)痛，理想的治療爆發(fā)痛的藥物應(yīng)是起效快，達(dá)峰時(shí)間短，并且作用時(shí)間短于2 h。相比嗎啡而言，舒芬太尼(sufentanil)具有高脂溶性、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大、鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間較短等優(yōu)勢(shì)，并且鼻腔內(nèi)用藥可以避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)從而快速經(jīng)局部吸收到達(dá)血循環(huán)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[3]。本研究以皮下注射嗎啡治療癌性爆發(fā)痛為對(duì)照，對(duì)同一病人發(fā)生在一天內(nèi)的2 次爆發(fā)痛，分別采取鼻腔內(nèi)滴注舒芬太尼或皮下注射嗎啡治療，比較兩種不同的處理方法鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、疼痛緩解程度、不良反應(yīng)、病人滿意度。評(píng)價(jià)舒芬太尼滴鼻治療癌性爆發(fā)痛的臨床效果、安全性以及病人的依從性。

方 法

1.一般資料

選取2019 年2 月至2019 年6 月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的30 例癌性疼痛病人，男18 例，女12 例，年齡51～80 歲，平均(60.7±8.0)歲。肺癌骨轉(zhuǎn)移10 例，結(jié)直腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移6 例，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移6 例，子宮內(nèi)膜癌多發(fā)轉(zhuǎn)移2 例，腎癌骨轉(zhuǎn)移2 例，胰腺癌2 例，膽管癌多發(fā)轉(zhuǎn)移2 例。本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且取得入選病人的知情理解并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)和/或影像學(xué)確診為晚期惡性腫瘤；性別不限、年齡≥18 歲、神志清楚、無(wú)交流障礙；使用阿片類(lèi)藥物經(jīng)滴定后，接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的住院癌性疼痛病人，每日口服等效嗎啡日劑量60～150 mg，病人有2 次爆發(fā)痛發(fā)生（日間8:00～18:00），為感受傷害性疼痛。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有鼻咽部手術(shù)史或放療史；癌性疼痛病人口服等效阿片劑量 ＜ 60 mg 或 ＞ 150 mg；爆發(fā)痛次數(shù) ＞ 2 或于8:00～18:00 時(shí)間段之外發(fā)生爆發(fā)痛；自發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛。

實(shí)驗(yàn)藥品：枸櫞酸舒芬太尼（規(guī)格：50 μg/ml，宜昌人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：91A05019）、鹽酸嗎啡注射液（規(guī)格：10 mg/ml，東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：190304-1）、1 ml 注射器，可精確至0.1 ml（生產(chǎn)許可證：魯食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20100031 號(hào)）。

2.治療方法

病人8:00～18:00 之間發(fā)生的2 次爆發(fā)痛分別接受皮下注射鹽酸嗎啡注射液和枸櫞酸舒芬太尼滴鼻治療，處理爆發(fā)痛時(shí)劑量選擇：爆發(fā)痛時(shí)即釋嗎啡解救劑量為嗎啡日劑量的10%，按照口服:皮下:靜脈 = 3:2:1，嗎啡:舒芬太尼 = 1000:1。

3.觀察指標(biāo)

鎮(zhèn)痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用數(shù)字評(píng)分法 (numerical rating scale, NRS)評(píng)分（無(wú)痛0 分，劇烈疼痛10 分）；輕度痛：1～3 分，中度痛：NRSS 評(píng)分4 ～ 6 分，重度痛：NRS 評(píng)分大于7 分。NRS ≥4 分即視為爆發(fā)痛發(fā)生，需要治療。

針對(duì)每次爆發(fā)痛的疼痛程度，采用NRS 評(píng)分記錄爆發(fā)痛發(fā)生時(shí)T0，5 min (T1)，10 min (T2)，15 min (T3)，30 min (T4)，60 min (T5)，120 min (T6)的疼痛程度。

不良反應(yīng)包括惡心、嗜睡、幻覺(jué)、呼吸抑制、皮膚瘙癢等。

爆發(fā)痛控制后的滿意度由病人對(duì)爆發(fā)痛的治療進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，分為：很滿意：自我感覺(jué)良好、舒適；滿意：沒(méi)有明顯不適的感受；不滿意：有止痛不全或/和惡心嘔吐，有其他不適感覺(jué)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間計(jì)量資料比較作配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜ 0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病人的一般資料

背景阿片劑量以等效嗎啡日劑量計(jì)算，嗎啡日劑量60～90 mg 7 例(23.3%)，90～120 mg 15 例(50%)，120～150 mg 8 例(26.7%)。

將30 例癌痛病人的共計(jì)60 次爆發(fā)痛按疼痛病理類(lèi)型分為：內(nèi)臟痛16 (26.7%)，骨痛36 (60%)，混合性疼痛8 (13.3%)。

對(duì)比癌痛病人同日2 次爆發(fā)痛發(fā)作時(shí) (T0) 的疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。舒芬太尼滴鼻后各時(shí)間點(diǎn)的NRS 與T0相比較均明顯下降(P＜ 0.05)；嗎啡治療后5 min (T1)、10 min (T2)、15 min (T3) 的NRS 與T0 相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而嗎啡治療后30 min (T4)、60 min (T5)、120 min (T6) 的NRS顯著低于T0(P＜ 0.01)。病人治療后5 min (T1)、10 min (T2)、15min (T3)，舒芬太尼滴鼻治療后的NRS 顯著低于嗎啡治療后的NRS (P＜ 0.01)；爆發(fā)痛治療后30 min (T4)、60 min (T5)、120 min (T6)時(shí)，嗎啡治療與舒芬太尼滴鼻相比，NRS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖1）。

圖1 NRS 評(píng)分變化

兩種治療方式病人均未出現(xiàn)惡心、幻覺(jué)、呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，3 例病人皮下注射嗎啡后入睡，1 例病人經(jīng)舒芬太尼滴鼻后入睡。

2.滿意度評(píng)價(jià)

所有病人爆發(fā)痛均得到滿意控制，因舒芬太尼滴鼻鎮(zhèn)痛效果起效很快，18 例病人表示使用舒芬太尼滴鼻后為非常滿意，8 例病人表示更傾向于使用嗎啡鎮(zhèn)痛，原因?yàn)槠は伦⑸鋯岱群箧?zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，另外4 例病人表示對(duì)兩種鎮(zhèn)痛方法滿意度無(wú)差別。

討 論

癌性爆發(fā)痛的概念由Portenoy 和Hagen[4]在1990 年首次提出，即在用阿片類(lèi)藥物治療的癌痛病人持續(xù)痛 (persistent pain) 的基礎(chǔ)上，所出現(xiàn)的短暫而劇烈的疼痛。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率在 40%～80%[5]，終末期癌癥病人發(fā)生率更高，可達(dá)89%[6]。典型的癌性爆發(fā)痛通?？焖侔l(fā)作（平均 3 min 達(dá)疼痛峰值）、持續(xù)時(shí)間短（平均30～60 min）、程度為中重度疼痛。發(fā)生頻率從每日 1 次至10 多次不等，與沒(méi)有爆發(fā)痛的癌痛病人相比，爆發(fā)痛病人遭受疼痛相關(guān)功能損害和心理痛苦顯著增多[7]。鑒于爆發(fā)痛的特點(diǎn)，其理想的救援藥物包括：有效、起效迅速、作用持續(xù)時(shí)間短、耐受性好、不良反應(yīng)小、使用方便、病人愿意使用、容易獲得、費(fèi)用低廉等。2019 版成人癌痛NCCN指南[8]及癌性爆發(fā)痛專(zhuān)家共識(shí)（2019 年版）[2]建議使用每日背景阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑量的 10%～20%用于癌性爆發(fā)痛。國(guó)內(nèi)仍以傳統(tǒng)的即釋嗎啡作為主要的解救藥物。而即釋嗎啡存在起效時(shí)間與爆發(fā)痛特征不相符的問(wèn)題：相對(duì)快速起效的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛制劑，即釋嗎啡的起效時(shí)間為 30～60 min，達(dá)到起效時(shí)，爆發(fā)痛可能已經(jīng)自行緩解，若增加阿片類(lèi)藥物會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生。因此，需要探索新的更為快捷的鎮(zhèn)痛方案，才可能更好治療爆發(fā)痛。為便于觀察和記錄，本研究將日間發(fā)生爆發(fā)痛病人納入試驗(yàn)，考慮到神經(jīng)病理性疼痛是由于神經(jīng)系統(tǒng)受到腫瘤壓迫或浸潤(rùn)所致的疼痛，在臨床上單純應(yīng)用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物療效不佳，故本研究中排除判定為神經(jīng)病理性疼痛病人，因時(shí)間節(jié)點(diǎn)，共納入30 例癌痛病人。

舒芬太尼是芬太尼 (fentanyl) N-4 噻吩基衍生物，對(duì)μ 受體的親和力比芬太尼強(qiáng)7～8 倍，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)是嗎啡的1000 倍。舒芬太尼與血漿蛋白結(jié)合率高，為92.5 %，其親脂性是芬太尼的2 倍，因此可迅速通過(guò)生物膜，在腦內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，產(chǎn)生臨床效應(yīng)較芬太尼快。Meuldermans 等[9]報(bào)道大鼠靜注舒芬太尼2.5 μg/kg 后2 min 在腦、肺、肝、腎、心、肌肉組織達(dá)到最大濃度。相對(duì)比癌性疼痛治療的經(jīng)典藥物嗎啡，舒芬太尼具有起效快，能夠有效降低疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，具有良好的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性等優(yōu)勢(shì)，目前越來(lái)越多的應(yīng)用于癌性疼痛的治療[10～12]。研究表明阿片類(lèi)藥物經(jīng)鼻給藥能夠達(dá)到快速而安全的鎮(zhèn)痛作用，是無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、病人易于接受的給藥方法[3]。鼻腔內(nèi)給藥以其吸收快、使用方便、可避免藥物胃腸道降解和肝臟首過(guò)效應(yīng)、生物利用度高和實(shí)現(xiàn)腦靶向等特點(diǎn)，日益受到人們的重視。

舒芬太尼與血漿蛋白結(jié)合率高，親脂性高，可迅速通過(guò)生物膜，因此適用于滴鼻。鼻腔分為鼻前庭、嗅區(qū)、呼吸區(qū)。嗅區(qū)位于上鼻甲，面積約10 cm2，緊貼篩板之下，藥物可由此吸收進(jìn)入腦脊液，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。呼吸區(qū)是鼻腔中最大的部分，其黏膜富含毛細(xì)血管，血流豐富，藥物可由此進(jìn)入體循環(huán)。本研究中為避免操作引起的誤差，每位病人用藥均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行，單側(cè)鼻孔最大單次滴鼻劑量為0.1 ml。

Helmers 等[13]研究發(fā)現(xiàn)給予15 μg 的舒芬太尼在噴鼻后5 min 和10 min 的血藥濃度可達(dá)相同劑量舒芬太尼靜脈注射的36%和56%；鼻噴和靜脈注射給藥后30、60、120 min 兩者的血藥濃度和鎮(zhèn)靜程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；舒芬太尼經(jīng)鼻給藥的生物利用度為78%。Good 等[12]對(duì)30 例共計(jì)64 次癌癥相關(guān)爆發(fā)痛病人鼻噴入舒芬太尼，用藥后15、30min疼痛評(píng)分明顯降低，4/64 (16%)爆發(fā)痛噴鼻效果不好，需要再次實(shí)施之前的鎮(zhèn)痛措施，23 例(77%)病人表示鼻噴舒芬太尼比之前的處理措施更加滿意。在本研究中，鼻腔內(nèi)滴入舒芬太尼后5 min，病人NRS 評(píng)分即開(kāi)始降低，產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用明顯快于皮下注射嗎啡，所有病人的爆發(fā)痛均能有效減輕，本研究比Good 等[12]的治療效果好的原因可能為本研究將癌性爆發(fā)痛進(jìn)一步分類(lèi)，將神經(jīng)病理性疼痛病人排除在外。在爆發(fā)痛治療后30～120 min，兩種治療方案的NRS 評(píng)分無(wú)明顯差異。但有8 例病人表示更傾向于使用嗎啡鎮(zhèn)痛，病人訴其原因?yàn)槠は伦⑸鋯岱群箧?zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

因?yàn)榭紤]到鼻腔內(nèi)用藥容積受限，故本研究入選的癌痛病人阿片基礎(chǔ)劑量不大，并且樣本含量較小，雖有一定的代表性，但需要更大樣本含量數(shù)據(jù)的觀察和研究。鼻腔噴霧劑易于使藥液分布在鼻腔呼吸區(qū)毛細(xì)血管網(wǎng)，更利于藥物吸收，因此關(guān)于舒芬太尼新的劑型及噴霧裝置有待于繼續(xù)研發(fā)。

爆發(fā)痛是一種難治性癌痛，舒芬太尼滴鼻治療癌性爆發(fā)痛操作方便、起效快、無(wú)明顯不良反應(yīng)，是治療爆發(fā)痛的一種有效方法。