類風濕關節(jié)炎 (RA) 的關節(jié)痛常被認為由炎癥引起。但有，很多抗炎藥物的鎮(zhèn)痛效果有限，提示存在炎癥以外的其他致痛的機制。IgG 的免疫復合物 (IgG-IC) 大量存在于RA 病人的血清和受影響關節(jié)中，主要通過Fcγ 受體(FcγRs)發(fā)揮作用。FcγRs 包括4 種亞型，F(xiàn)cγRI (即CD64) 是唯一能結合單體和聚合型IgG 的高親和力受體。以往研究表明，IgG-IC/FcγRI 信號介導關節(jié)炎的發(fā)病機制。本文探討IgG-IC/FcγRI 信號是否參與RA 關節(jié)痛。結果：(1) ISH 表明FcγRI 在支配小鼠關節(jié)的背根神經(jīng)節(jié) (DRG) 神經(jīng)元中表達。大直徑和小直徑神經(jīng)元中均檢測到Fcgr1mRNA 的表達。53.3%的Fcgr1與CGRP（傷害性感受肽能神經(jīng)元的標志物）存在共標。(2) 離體鈣成像顯示，在野生型 (Fcgr1+/+) 小鼠中，IgG-IC 引起17.6%的感覺神經(jīng)元Ca2+增加，而Fcgr1-/-小鼠中僅3.8%的神經(jīng)元出現(xiàn)Ca2+增加。在體DRG 鈣成像也表明，IgG-IC 通過FcγRI 激活關節(jié)感覺傳入。(3) IgG-IC 注射后早期可誘發(fā)急性關節(jié)痛的行為癥狀，而不引發(fā)炎癥。小鼠機械痛刺激反應閾值對IgG-IC 有劑量依賴性，早期痛覺反應至少持續(xù)5 小時。IgG-IC 注射后無局部關節(jié)腫脹。與對照組相比，滑膜中炎癥標志物mRNA 表達水平無顯著差異、無免疫細胞浸潤或滑膜增生、無明顯骨或軟骨破壞。(4) 注射IgG-IC 后，F(xiàn)cgr1-/-小鼠（全身敲除FcγRI 受體）與Fcgr1+/+相比，機械痛敏顯著減弱。而巨噬細胞耗竭、缺乏T 細胞 (Rag1-/-) 或肥大細胞 (c-KitW-sh/W-sh) 的小鼠與對照組相比，IgG-IC 誘導的疼痛行為無顯著差異。說明FcγRI 介導IgG-IC 誘發(fā)的疼痛行為，不需免疫細胞參與。(5)PirtCre Fcgr1fl/fl小鼠可以特異性敲除DRG 上表達的FcγRI 受體。與對照組相比，IgG-IC 在PirtCre Fcgr1fl/fl小鼠誘發(fā)的機械痛敏明顯降低。以上結果表明，IgG-IC 直接通過激活DRG 神經(jīng)元上的FcγRI 信號，從而介導急性關節(jié)痛的發(fā)病機制。作者進一步采用甲基化牛血清白蛋白 (mBSA) 建立抗原誘導性關節(jié)炎(AIA)模型，探討FcγRI 是否介導慢性關節(jié)痛的發(fā)病機制。(6) RT-qPCR 和ISH 分析表明，F(xiàn)cγRI 基因在AIA 小鼠DRG 中的表達水平顯著高于對照組。鈣成像實驗表明，AIA 小鼠中，IgG-IC 引起反應的DRG 神經(jīng)元比例增加。因此，在小鼠AIA 模型，F(xiàn)cγRI 在DRG 中的表達和功能顯著上調(diào)。(7)Fcgr1-/-小鼠（全身敲除FcγRI 受體）與Fcgr1+/+相比，AIA 引起的慢性關節(jié)痛減弱，但關節(jié)炎無明顯區(qū)別。(8) 在PirtCre Fcgr1fl/fl小鼠建立AIA 模型，機械痛敏程度降低，但對關節(jié)炎無明顯影響。(9) 局部關節(jié)注射抗CD64 單抗（FcγRI 阻斷劑），可減輕機械痛敏，但不減輕關節(jié)腫脹、不顯著影響免疫細胞浸潤。說明外周FcγRI 的急性藥物阻斷可緩解AIA 關節(jié)痛。結論：通過全身或DRG 局部敲除Fcgr，結合局部給予阻斷劑等方法，研究證明，在關節(jié)炎中積聚的IgG-IC 足以通過FcγRI 直接激活和敏化DRG 感覺神經(jīng)元，從而引起急性和慢性關節(jié)疼痛。