施麗燕 萬燕杰 徐 靜

（上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院疼痛科，上海200135）

三叉神經(jīng)帶狀皰疹后神經(jīng)痛是水痘-帶狀皰疹病毒感染三叉神經(jīng)節(jié)或其分支后發(fā)生的一種嚴重并發(fā)癥，屬于神經(jīng)病理性疼痛。在三叉神經(jīng)的三個分支中，眼部(V1)帶狀皰疹的發(fā)病率為19%[1]，是上頜支(V2)和下頜支(V3)的20 倍[2]。既往三叉神經(jīng)三個分支的帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)的有效治療手段是經(jīng)皮卵圓孔穿刺三叉神經(jīng)半月節(jié)治療，但在三叉神經(jīng)的所有分支中，V1支的治療是最困難的，因為會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，包括角膜炎和角膜潰瘍[3]。因此V1 支急性期帶狀皰疹的評估和積極治療尤為重要，避免發(fā)展為后遺神經(jīng)痛。對于伴有嚴重皮損或疼痛劇烈的V1 帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人，常規(guī)的曲馬多和普瑞巴林可減輕疼痛，但因神經(jīng)損傷嚴重，鎮(zhèn)痛的療效不佳。因此，尋找一種治療V1 帶狀皰疹性神經(jīng)痛發(fā)作并防止其進一步發(fā)展為PHN 的方法是非常重要的。

帶狀皰疹發(fā)展為后遺神經(jīng)痛后，PRF 是目前臨床使用較多的治療方法。PRF 通過對神經(jīng)纖維傳導電生理產(chǎn)生抑制而干擾神經(jīng)沖動的傳導，從而減輕疼痛。而PRF 治療的成功率取決于治療的精確穿刺和準確定位。在超聲引導下的治療即可精準定位，同時避免了CT 或普通X 線引導下的放射性損傷。臨床研究表明預防PHN 發(fā)生的關(guān)鍵時間是帶狀皰疹發(fā)病的1 個月之內(nèi)[4]。因此本研究中，將超聲引導下神經(jīng)阻滯與脈沖射頻治療進行比較，評估對三叉神經(jīng)V1 支急性期帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的臨床療效以及是否能進一步防止PHN 的發(fā)生。

方 法

1. 一般資料

本研究已通過上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院倫理委員會審核，且取得入選病人及家屬的知情理解，并簽署治療知情同意書。選擇2017 年7 月16 日至 2019 年12 月31 日我科住院的三叉神經(jīng)V1 支帶狀皰疹病人，符合入選標準病例50 例，采用隨機數(shù)字表法均分為眶上神經(jīng)阻滯組（NB 組）和脈沖射頻組（PRF 組），每組25 例。其中男27 例，女23例，年齡50～82 歲。病程為3～26 天。

納入標準：有明確的一側(cè)V1 支配區(qū)帶狀皰疹病史，病程＜ 30 天，視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分 ≥4 的中重度疼痛者。

排除標準：癲癇、三叉神經(jīng)痛或顱內(nèi)占位損傷；血液病或異常凝血；嚴重肝腎功能不全或嚴重的心肺疾??；藥物濫用；無法配合治療。

2. 治療方法

（1）口服藥物：曲馬多緩釋片（產(chǎn)品批號：10102397，廠家：北京萌蒂制藥有限公司）每日100～200 mg，每日2 次；普瑞巴林膠囊（產(chǎn)品批號：20160021，廠家：輝瑞制藥有限公司）每日150～300 mg，每日2 次。

（2）眶上神經(jīng)阻滯組：病人仰臥位，眶上神經(jīng)穿刺點位于眶上孔，緊鄰眶嵴上方，以瞳孔內(nèi)側(cè)線作為眶上神經(jīng)的參考點，在超聲（型號：M-TURBO，SonoSite）引導下，行平面內(nèi)技術(shù)；回抽無血后，再注入0.2%羅哌卡因（生產(chǎn)批號：171015CA，廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥）+ 1.75 mg 復方倍他米松（生產(chǎn)批號：N033153，廠家：MSD Merck Sharp & Dohme AG）的混合液共0.5 ml。病人在治療后2 h 臥床休息。療程中間隔1 周再做1 次上述治療。

（3）脈沖射頻組：病人仰臥位，將射頻裝置的電極板固定在同側(cè)小腿上?？羯仙窠?jīng)穿刺點位于眶上孔，緊鄰眶嵴上方，以瞳孔內(nèi)側(cè)線作為眶上神經(jīng)的參考點，在超聲（型號：M-TURBO，SonoSite）引導下，行平面內(nèi)技術(shù)；用0.5%利多卡因（生產(chǎn)批號：A1706231，廠家：山東華魯制藥有限公司）麻醉進針點后，將滅菌射頻針（21 g，長100 mm，活動針尖長5 mm）沿既定穿刺角度引導至眶上切跡處（見圖1）。穿刺到位后置入射頻電極（型號：PMK-21-100，Bylis）連接射頻儀（型號PMG-230，Bylis），測定電阻抗（神經(jīng)組織一般為 300～500 Ω），行感覺50 Hz 電流進行感覺功能刺激測試，0.3 V 內(nèi)復制出V1 支配區(qū)麻刺感，設(shè)定自動脈沖射頻模式，予 42℃、2 Hz、120 s 標準脈沖射頻治療3 次；在手術(shù)過程中觀察病人的反應，必要時進行調(diào)整。病人在治療后2 h 臥床休息。療程中隔1 周再做1 次上述治療。

圖1 射頻穿刺針準確穿刺至眶上孔Fig. 1 Radiofrequency puncture needle accurately punctured to the supraorbital foramen

3. 療效評定

（1）疼痛程度評估采用VAS 評分：0 為無疼痛，1～3 分為輕度疼痛，可以耐受，不影響夜間睡眠；4～6 分為中度疼痛，影響睡眠；7～10 分為重度疼痛，嚴重影響生活。記錄治療前及治療后1 周、4 周和12 周的 VAS 評分。

（2）鎮(zhèn)痛藥曲馬多和普瑞巴林的劑量：曲馬多起始用量50 mg，每晚1 次，根據(jù)疼痛程度逐步增加至100 mg，每日2 次。普瑞巴林起始用量75 mg，每晚1 次，根據(jù)疼痛程度逐步增加至300 mg，每日2 次。

（3）根據(jù)治療后疼痛評分較基線降低≥ 30% 認為臨床有效，降低≥ 50% 為明顯改善[4]，根據(jù)明顯改善例數(shù)計算顯效率（顯效率 = 明顯改善例數(shù) / 本組總例數(shù) ×100%）。

（4）PHN 發(fā)生率的評定：依據(jù)治療后1 個月時的VAS 評分：0～3 分為痊愈；＞ 3 分表示PHN 發(fā)生，并計算發(fā)生率。PHN 發(fā)生率(%) =（發(fā)生PHN 的例數(shù)/總病例數(shù)）×100%。

4. 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)±標準差(±SD)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用X2檢驗，組內(nèi)多個時間點采用重復測量方差分析，對臨床并發(fā)癥或不良事件進行描述性分析，P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.病人的一般情況

兩組病人在性別、年齡、治療前VAS、合并癥、病程等方面差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。

2.疼痛評分

兩組治療前VAS 評分對比，差異無統(tǒng)計學意義，兩組治療后VAS 評分與治療前相比均減低(P＜ 0.05)，但PRF 組治療后1 周、4 周、12 周VAS 評分均顯著低于NB 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，見表2），說明脈沖射頻治療可明顯降低病人的疼痛。

3.曲馬多、普瑞巴林計量

PRF 組治療后4 周、12 周曲馬多計量顯著低于NB 組，差異均有統(tǒng)計學意義。PRF 組治療后1 周、4 周、12 周普瑞巴林計量顯著低于NB 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，見表3）。

4. 臨床療效

治療1 周后，PRF 組的顯效率為88.0%，NB組的顯效率為68.0%，治療4 周后，PRF 組的顯效率為96.0%，NB 組的顯效率為80.0%。治療12 周后，PRF 組的顯效率為96.0%，NB 組的顯效率為68.0%（見表4）。兩組各例術(shù)中及術(shù)后均無嚴重并發(fā)癥（如穿刺區(qū)域的感染、血管損傷、視力異常等）發(fā)生。

5. PHN 發(fā)生率

治療4 周，NB 組4 例病人疼痛影響夜間睡眠，VAS ＞ 3 分，PHN 的發(fā)生率為16.0%。PRF 組0 例病人疼痛影響夜間睡眠，VAS ＞ 3 分，PHN 的發(fā)生率為0%（見表5）。

表1 病人一般資料 (n = 25, ±SD)Table 1 General data of the patients (n = 25, ±SD)

表1 病人一般資料 (n = 25, ±SD)Table 1 General data of the patients (n = 25, ±SD)

合并糖尿病2-DM神經(jīng)阻滯組(NB) 11/14 65.4±9.4 12.4±6.5 5.6±1.0 20.0% 12.0%射頻組(PRF) 16/9 66.3±6.2 19.7±4.9 5.6±0.8 12.5% 16.0%組別Group 性別（男/女）Gender (M/F)年齡（歲）Age (Y)Duration VAS 合并高血壓HTN病程

表2 兩組病人VAS 評分比較 (n = 25, ±SD)Table 2 Comparison of the VAS between two groups (n = 25, ±SD)

表2 兩組病人VAS 評分比較 (n = 25, ±SD)Table 2 Comparison of the VAS between two groups (n = 25, ±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment；△P ＜ 0.05，與神經(jīng)阻滯組相比，compared with NB group.

治療后Post-treatment 1 w 4 w 12 w神經(jīng)阻滯組(NB) 5.6±1.0 2.6±1.1* 2.0±1.5* 1.8±1.3*射頻組(PRF) 5.6±0.8 1.0±0.8*△ 0.7±0.5*△ 0.5±0.5*△組別Group 治療前Pre-treatment

討 論

PHN 是帶狀皰疹皮疹治愈后留下的一種持續(xù)性神經(jīng)病理性疼痛，是老年人帶狀皰疹感染后最常見的并發(fā)癥。PHN 的發(fā)病率和治療費用隨年齡增長而增加。50 歲以上的帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人發(fā)生PHN的概率為40%，而70 歲以上的發(fā)生率高達75%[4,5]，其中疼痛時間持續(xù)超過1 年的概率為：10～49 歲組為4%～10%，50～79 歲組為18%～48% ，對病人睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量造成嚴重影響。

三叉神經(jīng)是面部主要的感覺神經(jīng)。帶狀皰疹最初感染后，病毒潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)。隨著人體免疫系統(tǒng)的下降，潛伏的帶狀皰疹病毒可以重新激活并復制，與感染神經(jīng)節(jié)相關(guān)的周圍神經(jīng)會出現(xiàn)病變[6,7]。嚴重的炎癥反應可發(fā)生在侵犯的神經(jīng)節(jié)中，表現(xiàn)為神經(jīng)元水腫、壞死和神經(jīng)內(nèi)出血，從而導致神經(jīng)性疼痛[8]。在本研究中，NB 組隨訪4 周后，仍有16%病人發(fā)展成PHN，說明常規(guī)的局部麻醉劑和糖皮質(zhì)激素對伴有劇烈疼痛的V1 支帶狀皰疹性神經(jīng)痛的療效是欠佳的。因此尋找一種治療V1 支帶狀皰疹性神經(jīng)痛疼痛發(fā)作并防止其進一步發(fā)展為PHN 的方法是非常重要的[9]，這種預防策略符合國際上對慢性疼痛管理[10,11]。

三叉神經(jīng)PHN 引起的疼痛與身體其他部位的PHN 不同，治療難度更大[12]。既往三叉神經(jīng)PHN的治療是經(jīng)卵圓孔三叉神經(jīng)半月節(jié)的治療。由于卵圓孔位于顱底，操作需入顱，可能會出現(xiàn)面部麻木、角膜反射減弱和顱內(nèi)出血等并發(fā)癥[13]。因其并發(fā)癥嚴重，精準到某一分支困難，后續(xù)臨床逐漸開展三叉神經(jīng)神經(jīng)干的射頻治療。對于V1 支，經(jīng)超聲引導可提高了穿刺的準確性、手術(shù)療效和避免兩孔解剖變異的可能性，操作經(jīng)濟、簡便、無放射性損傷。因此，本研究選擇超聲引導下V1支PRF 治療。

PRF 是一種不連續(xù)脈沖電流(20 ms, 2 Hz)的技術(shù)，使組織溫度在間歇時間內(nèi)擴散，調(diào)節(jié)神經(jīng)，減輕神經(jīng)損傷后的疼痛[14]。PRF 已被證明可導致短暫的神經(jīng)內(nèi)水腫和膠原沉積而無結(jié)構(gòu)改變[15]。電鏡下觀察到軸突超微結(jié)構(gòu)損傷、膜異常、線粒體形態(tài)、微管和微絲解體[16]，但均為可逆性。在本研究中發(fā)現(xiàn)PRF 組VAS 隨時間下降明顯，提示PRF 治療V1支帶狀皰疹性神經(jīng)痛是有效的。研究發(fā)現(xiàn)，在PHN中發(fā)現(xiàn)背角萎縮以及感覺神經(jīng)節(jié)中纖維化，細胞軸突和髓磷脂丟失以及纖維化[17]，這可能也是PRF在PHN 中療效欠佳的原因之一，因此在發(fā)生PHN前進行干預可提高鎮(zhèn)痛效果。有研究表明PRF 上調(diào)c-Fos 表達[18]和增加突觸傳遞變化[19]。這些機制可能導致神經(jīng)可塑性的改變，從而有助于PRF 的長期治療效果。在本研究中，隨著時間的推移，VAS 持續(xù)下降。藥物劑量減少和PHN 發(fā)生率的減少，也支持了PRF 的長期鎮(zhèn)痛作用。

表3 兩組病人曲馬多、普瑞巴林計量比較(n = 25, ±SD, mg/d)Table 3 Comparison of the tramadol and pregabalin dosage between two groups (n = 25, ±SD, mg/d)

表3 兩組病人曲馬多、普瑞巴林計量比較(n = 25, ±SD, mg/d)Table 3 Comparison of the tramadol and pregabalin dosage between two groups (n = 25, ±SD, mg/d)

△P ＜ 0.05，與神經(jīng)阻滯組比較，compared with those in NB group.

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表4 兩組病人經(jīng)治療后臨床顯效率(n = 25)Table 4 Clinical efficiency of two groups after treatment (n = 25)

表5 兩組病人經(jīng)治療后PHN 發(fā)生率(n = 25)Table 5 The incidence of PHN in the two groups after treatment (n = 25)

本研究也存在不足：①沒有長期隨訪。PHN 的治療目標是獲得長期的療效。本研究只隨訪了3 月，尚不能說明超聲引導下脈沖射頻治療V1 支帶狀皰疹的長期療效；②樣本量有限。一種治療方法的有效性需要大樣本、多中心的隨機對照研究才能體現(xiàn)，本研究的樣本量只滿足隨機對照研究的最低需求，結(jié)果也只是單中心的前瞻性結(jié)果，有待于進一步進行大樣本、多中心研究，以取得更有力的臨床證據(jù)。

綜上所述，PRF 的應用可顯著減輕V1 支帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人的疼痛。建議在對于伴有劇烈疼痛的V1 支帶狀皰疹性神經(jīng)痛病人中，可考慮應用PRF 以控制疼痛和預防PHN。