劉莉 畢玉敏

威海德生技術(shù)檢測(cè)有限公司 山東威海 264200

非臨床研究指為評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性，在實(shí)驗(yàn)室條件下用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行的試驗(yàn)，包括全身毒性、遺傳毒性、致癌性、植入后局部反應(yīng)、免疫原性、毒代動(dòng)力學(xué)等試驗(yàn)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2017 年更新發(fā)布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，原中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部2015 年發(fā)布了《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，然而在醫(yī)療器械非臨床研究領(lǐng)域，沒有官方發(fā)布的質(zhì)量管理規(guī)范。本文重點(diǎn)探討第三方醫(yī)療器械非臨床研究機(jī)構(gòu)可參考的質(zhì)量管理體系，以確保研究數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。

1 滿足資質(zhì)認(rèn)定的質(zhì)量管理體系

在我國(guó)可進(jìn)行醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定的部門為國(guó)家認(rèn)證認(rèn)可監(jiān)督管理委員會(huì)，認(rèn)證依據(jù)為《檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評(píng)價(jià)檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)通用要求》（RB/T214-2017）[1]和《檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評(píng)價(jià)醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求》（RB/T217-2017）[2]。在此基礎(chǔ)上，國(guó)家藥監(jiān)局2019 年8 月發(fā)布了《醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)能力建設(shè)指導(dǎo)原則》，9 月發(fā)布了《醫(yī)療器械檢驗(yàn)工作規(guī)范》。前者為參考性文件，后者具有強(qiáng)制效力。

檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)非臨床研究的質(zhì)量管理體系提出針對(duì)性要求?！夺t(yī)療器械檢驗(yàn)工作規(guī)范》[3]在認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上細(xì)化了機(jī)構(gòu)和人員、受理和樣品管理、檢驗(yàn)、報(bào)告與記錄、能力驗(yàn)證及比對(duì)實(shí)驗(yàn)、從業(yè)道德規(guī)范與紀(jì)律等方面管理要求，并在附件中給出檢驗(yàn)報(bào)告模板。

《醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)能力建設(shè)指導(dǎo)原則》[4]中明確了能力建設(shè)指標(biāo)要求，設(shè)置基礎(chǔ)指標(biāo)、技術(shù)指標(biāo)、服務(wù)指標(biāo)和創(chuàng)新指標(biāo)四個(gè)一級(jí)指標(biāo)，并首次明確給出醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室主要儀器設(shè)備和常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目/參數(shù)列表。該指導(dǎo)原則中明確了“生物安全性評(píng)價(jià)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室”作為“專業(yè)醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)”的一級(jí)指標(biāo)，對(duì)非臨床研究機(jī)構(gòu)提出了極高的要求。

2 滿足實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的質(zhì)量管理體系

我國(guó)從事實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的機(jī)構(gòu)主要是中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS），針對(duì)醫(yī)療器械非臨床研究，CNAS 可以從兩個(gè)方面進(jìn)行認(rèn)可，一是《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力通用要求（ISO/IEC17025）》，二是《經(jīng)合組織良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范原則（OECDGLP）》。

ISO/IEC17025 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注的重點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)室自身的持續(xù)運(yùn)行和管理，以及實(shí)驗(yàn)室持續(xù)產(chǎn)生科學(xué)有效的可靠結(jié)果的能力。ISO/IEC17025 可以應(yīng)用于任何學(xué)科的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，包括非臨床研究實(shí)驗(yàn)室。OECDGLP 原則被管理部門作為一種管控手段，以確保法規(guī)要求的非臨床研究的質(zhì)量和完整性，OECDGLP 原則是為適應(yīng)這些研究的復(fù)雜多變而專門制定的一套質(zhì)量體系。

OECDGLP 和ISO/IEC17025 的要求有很多不同。例如，OECDGLP 對(duì)質(zhì)量保證活動(dòng)和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人有非常具體的要求，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人全面負(fù)責(zé)研究的所有階段，并在OECDGLP 中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ISO/IEC17025 則包含GLP 原則未涵蓋的要求，涉及實(shí)驗(yàn)室可能需要關(guān)注其他要素，例如客戶需求、持續(xù)的質(zhì)量改進(jìn)、內(nèi)部質(zhì)量控制和外部能力驗(yàn)證等技術(shù)內(nèi)容。各國(guó)政府越來越多地使用實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可來達(dá)成監(jiān)管和貿(mào)易目標(biāo)。但是，它不適用于非臨床研究，因?yàn)镮SO/IEC17025 不包含OEDCGLP 原則的所有要求[5]。

3 滿足國(guó)際互認(rèn)的質(zhì)量管理體系

國(guó)際上，應(yīng)用于非臨床研究的質(zhì)量管理體系主要有美國(guó)藥品監(jiān)督管理局良好實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范（FDAGLP）和經(jīng)合組織良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范原則（OECDGLP）。

中 國(guó) 等 同 采 用OECDGLP。 美 國(guó) 施 行 的FDAGLP 與OECDGLP 不完全相同，管理體系中對(duì)GLP 符合性職責(zé)歸屬、技術(shù)檔案保存時(shí)間等有較大差異，對(duì)動(dòng)物福利、設(shè)備維護(hù)校準(zhǔn)有更高的要求[6]。FDAGLP 和OECDGLP 最大的差異為認(rèn)證要求不同：通過自我聲明，從任何一個(gè)非臨床研究機(jī)構(gòu)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)均可遞交到美國(guó)FDA，但是必須隨時(shí)準(zhǔn)備接受FDA 的現(xiàn)場(chǎng)檢查；而OECD 只接受通過簽署數(shù)據(jù)相互承認(rèn)協(xié)議成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的研究數(shù)據(jù)。

由于經(jīng)合組織國(guó)家間對(duì)OECDGLP 的應(yīng)用協(xié)調(diào)一致，成員國(guó)政府可以接受來自其他國(guó)家的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)相互承認(rèn)協(xié)議（MAD）是數(shù)據(jù)互認(rèn)擴(kuò)大到非OECD 國(guó)家。中國(guó)已與美國(guó)和OECD 就政府間數(shù)據(jù)互認(rèn)展開技術(shù)評(píng)估，但尚未就最終互認(rèn)任一國(guó)也達(dá)成協(xié)議[7-8]。

4 結(jié)語

醫(yī)療器械非臨床研究的重要性日益凸顯，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和客戶均要求提高非臨床研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理能力。在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，機(jī)構(gòu)可設(shè)計(jì)長(zhǎng)遠(yuǎn)規(guī)劃，爭(zhēng)取滿足《醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)能力建設(shè)指導(dǎo)原則》中指標(biāo)要求。但是，因非臨床研究持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、試驗(yàn)體系復(fù)雜，通用領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可質(zhì)量管理體系（ISO/IEC17025）不能確保其數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性，建議引入良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）提高研究對(duì)于監(jiān)管要求的滿足性。