胡紅梅 綜述 馮峰 審校

肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodules，GGN)是一種肺部常見的非特異性影像學(xué)征象，腫瘤、出血及炎癥等多種病理表現(xiàn)均可以表現(xiàn)為GGN[1]。根據(jù)GGN中是否存在實(shí)性成分，可分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodules，PGGN)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part-solid nodules，PSN)。在GNN尤其是PSN中，相當(dāng)一部分為腫瘤性病變，且其中一部分為惡性病變。PGGN和PSN中惡性的百分比分別為18%和63%；大量數(shù)據(jù)表明，GGN中的實(shí)性成分越大，其侵襲性越大，預(yù)后越差[2]。

2011年，國際肺癌研究協(xié)會(huì)聯(lián)合美國胸科協(xié)會(huì)及歐洲呼吸學(xué)會(huì)(IASLC/ATS/ERS)提出了新的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。新標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)大量的外科手術(shù)，將腺癌分為以下幾類：侵襲前病變，包括不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)；侵襲性病變，包括微浸潤腺癌(minimally adenocarcinoma，MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。其中AIS或MIA患者術(shù)后5年無病生存率分別為100%或接近100%。AIS或MIA患者僅需行肺段或楔形切除，并且不需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[4]；而IAC需要行肺葉切除術(shù)并進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。由于良、惡性GGN的治療方法和預(yù)后的不同，選擇一種無創(chuàng)、準(zhǔn)確鑒別GGN的診斷方法尤其重要。CT影像組學(xué)可以有效地鑒別GGN的良惡性，對腫瘤進(jìn)行病理分型并預(yù)測預(yù)后，有助于進(jìn)一步規(guī)劃治療方案。本文對CT影像組學(xué)在GGN中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

影像組學(xué)

1．基本概念

2012年，荷蘭學(xué)者Lambin等[5]首次提出了影像組學(xué)的概念，認(rèn)為腫瘤在時(shí)間與空間上具有異質(zhì)性，而影像組學(xué)可以無創(chuàng)地檢測腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。影像組學(xué)[5-7]是指從影像圖像(CT、MRI、PET等)中高通量地提取大量的影像特征，應(yīng)用自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可挖掘的特征空間數(shù)據(jù)，即將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的特征來進(jìn)行量化研究。其核心是通過提取興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)的高維特征數(shù)據(jù)來定量描述病變的特征。

2．常規(guī)方法

影像組學(xué)分析從選擇成像方案、ROI的勾畫和預(yù)測目標(biāo)開始[6]。通常情況下，分析腫瘤的全體積，并與治療結(jié)果的現(xiàn)有數(shù)據(jù)相聯(lián)系。影像組學(xué)分析可以在腫瘤區(qū)域、轉(zhuǎn)移灶以及正常組織中進(jìn)行，并從中推斷出表型或基因蛋白特征[5]，從而影響治療策略。

影像組學(xué)的處理流程包括：①影像數(shù)據(jù)的獲?。焊鶕?jù)研究目的，獲得高質(zhì)量或標(biāo)準(zhǔn)化的影像圖像，用于診斷或制定計(jì)劃；②圖像的分割：勾畫圖像的ROI，用以提取病灶區(qū)域的影像組學(xué)特征；③特征的提取：從勾畫的ROI內(nèi)高通量地提取病灶特征(如形態(tài)、密度、紋理、小波等)，并從中選擇區(qū)分度好的特征用于模型訓(xùn)練；④建立模型：根據(jù)研究目的建立一個(gè)數(shù)據(jù)模型，并進(jìn)行數(shù)據(jù)的訓(xùn)練和驗(yàn)證[5-6]。

3．主要臨床應(yīng)用方向

目前，影像組學(xué)已廣泛應(yīng)用于CT、MRI、PET/CT及超聲等影像學(xué)檢查技術(shù)。影像組學(xué)在多種腫瘤的良惡性鑒別、惡性腫瘤的病理分型、臨床分期、治療反應(yīng)評估和預(yù)測預(yù)后方面顯示出良好的前景[7]。影像組學(xué)可以評估腫瘤的良惡性、侵襲性和分化程度，并可對腫瘤進(jìn)行危險(xiǎn)分層，為臨床治療提供指導(dǎo)。

影像組學(xué)在肺GGN中的應(yīng)用

1．鑒別GGN的良惡性

隨著人們健康意識的增強(qiáng)、肺部CT篩查的普及，以及基于深度學(xué)習(xí)的人工智能(artificial intelligence，AI)在影像診斷中的應(yīng)用[8]，越來越多的肺結(jié)節(jié)被檢出，其中相當(dāng)一部分為GGN。GGN分為PGGN和PSN，PSN的惡性可能性比PGGN或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)更大。因此，F(xiàn)leischer指南建議：PSN，尤其是實(shí)性成分大于5mm的PSN，應(yīng)該認(rèn)為是惡性結(jié)節(jié)而予以切除[3]。然而，超過1/3的PSN為非浸潤性病變；因此，準(zhǔn)確地鑒別GGN的良惡性非常重要。

傳統(tǒng)的影像學(xué)通常是根據(jù)GGN的形態(tài)學(xué)特征如密度、邊緣是否有分葉或毛刺、是否含實(shí)性成分或?qū)嵭猿煞终急?、支氣管充氣征、異常血管及胸膜凹陷征等來評估GGN的良惡性[9-11]。有研究表明，GGN大小是診斷惡性病灶的獨(dú)立因素之一，當(dāng)GGN直徑為11.0mm，其診斷惡性腫瘤的敏感度為95.8%，但其特異度僅為46.8%[12]。在此背景下，影像組學(xué)可以作為一種有用的影像診斷工具應(yīng)用于GGN良惡性鑒別。

Choi等[13]建立了一種支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)-LASSO模型來預(yù)測低劑量CT中肺結(jié)節(jié)的良惡性。結(jié)果表明，該模型的診斷符合率為84.6%，比Lung-RADS高12.4%。Sun等[14]回顧性分析了86個(gè)參與低劑量CT篩查的患者，共89個(gè)肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)，將其分為肺癌組、生長組和非生長組；分別評估了結(jié)節(jié)的大小、體積、衰減、體積倍增時(shí)間和組學(xué)參數(shù)(平均值、均勻性、熵和能量)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癌組的熵值顯著高于生長組和非生長組；而能量則顯著低于其他組。由此可見，不同的特征參數(shù)對低劑量CT篩查中檢測到的GGN具有較高的預(yù)測價(jià)值；熵可作為肺惡性結(jié)節(jié)及其他結(jié)節(jié)的鑒別的指標(biāo)，并可作為預(yù)測GGN的惡性程度的一項(xiàng)有用的定量指標(biāo)。曹勇等[15]使用CT直方圖定量分析技術(shù)分析GGN的標(biāo)準(zhǔn)攝取值和CT值，并且通過分布特征、數(shù)學(xué)描述的方式定量反映其特征，發(fā)現(xiàn)直徑<1cm的良性病變結(jié)節(jié)的平均CT值和CT峰值明顯更小，同時(shí)CT峰值有利于反映夾雜實(shí)性成分的惡性病變結(jié)節(jié)，其峰值均低于-620，可作為鑒別良惡性GGN的參考依據(jù)。

深度學(xué)習(xí)通過分層網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)獲取圖像的特征信息，不但可自動(dòng)化檢測出GGN的部位，還可以構(gòu)建模型，用于鑒別GGN的良惡性。Gong等[16]分析了182個(gè)GGN(包括良性GGN 59例，AIS 50例，MIA 32例，IAC結(jié)節(jié)41例)，并將其分為4組(所有結(jié)節(jié)組，良性和AIS組，良性和MIA組，良性和IAC組)分別構(gòu)建AI模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于CT的影像組學(xué)特征可以用來鑒別GGN的良惡性，并且AI模型對GGN的診斷性能高于放射科醫(yī)師。深度學(xué)習(xí)技術(shù)快速自動(dòng)化、準(zhǔn)確鑒別GGN的良惡性，在臨床應(yīng)用中顯示出巨大的潛力。

2.預(yù)測GGN侵襲性

Fan等[17]研究發(fā)現(xiàn)在胸部低劑量CT篩查中檢出的肺癌，大多數(shù)為GGN(84.87%)，說明大多數(shù)早期肺癌表現(xiàn)為GGN，這就需要一種有效的方法來預(yù)測其侵襲性。傳統(tǒng)的CT檢查由GGN的影像表現(xiàn)或穿刺活檢來判斷其侵襲性。但是，由于GGN體積較小，穿刺活檢取材困難且有限，其病理結(jié)果常難以準(zhǔn)確判斷整體病灶；且穿刺為有創(chuàng)檢查，存在一定的操作風(fēng)險(xiǎn)。而傳統(tǒng)的CT影像診斷多依據(jù)病變大小、實(shí)性成分多少及占比、邊緣、形態(tài)、內(nèi)部特征(空泡征、增粗小血管等)、周圍特征(胸膜牽拉、血管集聚)等來判斷病灶的侵襲性。研究表明邊緣分葉毛刺、病灶大小以及實(shí)性成分占比3個(gè)因素均為浸潤性肺腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]；PSN中實(shí)性成分占比越高，惡性可能性越大，其病理侵襲性越高。然而，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，不同級別和資歷的醫(yī)師對上述影像特征的理解和認(rèn)識存在著一定差異，判別能力也各不相同。并且由于AAH、AIS、MIA和IAC的CT表現(xiàn)有很大的重疊，因此，由其形態(tài)特征來預(yù)測GGN的侵襲性是一個(gè)非常大的挑戰(zhàn)。

腫瘤的異質(zhì)性指標(biāo)常可反映GGN的侵襲性。Li等[19]將248個(gè)GGN分為AAH、AIS、MIA及IAC四組，利用開源軟件對其異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，以評估四個(gè)GGN組之間的差異。異質(zhì)性指標(biāo)用于SVM，并預(yù)測病變類型。結(jié)果表明在平掃和增強(qiáng)CT中，57個(gè)異質(zhì)性指標(biāo)中的50個(gè)和51個(gè)指標(biāo)在4組GGN之間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SVM預(yù)測病變類型的準(zhǔn)確性比影像科醫(yī)師根據(jù)形態(tài)學(xué)判斷更高。SVM算法預(yù)測4組GGO的準(zhǔn)確率為70.9%，而影像科醫(yī)師的準(zhǔn)確率為39.6%。SVM對AIS和MIA結(jié)節(jié)分類的符合率為73.1%，影像科醫(yī)師的符合率為35.7%。對于非侵襲性和侵襲性病變，SVM的符合率為88.1%，影像科醫(yī)師的符合率為60.8%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)對比增強(qiáng)CT不會(huì)顯著提高對GGN的鑒別診斷效能。羅婷等[20]使用A-K軟件(GE公司)對100例診斷為肺腺癌的GGN進(jìn)行影像特征提取，并建立預(yù)測模型并進(jìn)行交叉驗(yàn)證，ROC曲線分析驗(yàn)證組AUC為0.833，其鑒別非浸潤性腺癌與浸潤性腺癌的敏感度、特異度及符合率分別為77.8%、91.7%和83.3%。Chae等[21]在對86個(gè)PSN的研究中發(fā)現(xiàn)，非浸潤性病變和浸潤性腺癌在大多數(shù)直方圖參數(shù)(平均衰減、標(biāo)準(zhǔn)差、峰度、熵和CT值百分比)中具有顯著差異；更高的峰度和更小的腫塊可以作為鑒別非浸潤性病變和浸潤性腺癌的獨(dú)立因素。同時(shí)，采用三層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks，ANNs)建立紋理特征的識別模型，在ANNs中輸入平均衰減、衰減標(biāo)準(zhǔn)差、體積、峰度和熵等參數(shù)，結(jié)果表明ANNs模型在鑒別非浸潤性病變和浸潤性的方面具有良好的診斷效能，AUC為0.981。Zhao等[22]構(gòu)建了一種基于影像組學(xué)的列線圖用于鑒別≤10mm(亞厘米級)GGN的非浸潤性及浸潤性病變；列線圖模型融合了影像組學(xué)特征和平均CT值，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均表現(xiàn)出良好的識別和校正能力。這表明CT的影像組學(xué)特征可較好區(qū)分表現(xiàn)為GGN的肺腺癌是否為浸潤性病變，作為一種非侵入性的生物學(xué)標(biāo)志物，可為患者術(shù)前手術(shù)方式選擇和術(shù)后預(yù)后評估提供重要參考。

深度學(xué)習(xí)技術(shù)在預(yù)測GGN侵襲性方面也有報(bào)道。Xia等[23]分析了373個(gè)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的GGN，包括205個(gè)非IAC和168個(gè)IAC，分別建立了深度學(xué)習(xí)模型和影像組學(xué)模型區(qū)分非IAC和IAC，并采用信息融合方法的整合了兩種模型的預(yù)測分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)模型與影像組學(xué)的融合模型AUC為0.90，高于深度學(xué)習(xí)模型和影像組學(xué)模型的AUC(分別為0.83和0.87)。因此，基于深度學(xué)習(xí)的AI模型在預(yù)測GGN的侵襲性中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，當(dāng)其與影像組學(xué)結(jié)合時(shí)可以提高GGN侵襲性的預(yù)測性能。

3．在GGN CT篩查及隨訪中的應(yīng)用

在CT檢出的GGN中有一部分為暫時(shí)性GGN。這部分結(jié)節(jié)可能與炎癥或肺泡內(nèi)出血有關(guān)；在經(jīng)過治療或3個(gè)月CT隨訪后，病灶會(huì)吸收消退。而持續(xù)性的GGN則與腫瘤密切相關(guān)。根據(jù)Fleishner指南，對于直徑>5 mm的孤立性PGGN、孤立性的部分實(shí)性GGN及多發(fā)的PGGN，應(yīng)對結(jié)節(jié)進(jìn)行隨訪，以判斷病灶是否穩(wěn)定[2]。以往，根據(jù)腫瘤的體積及密度的變化來判斷肺結(jié)節(jié)是否進(jìn)展。

影像組學(xué)可以對GGN篩查進(jìn)行定量分析。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)組學(xué)參數(shù)(均勻性)與體積倍增時(shí)間之間有很好的正相關(guān)性，因此可用于預(yù)測PGGN在基線處的生長概率，以便更好地關(guān)注這些結(jié)節(jié)，并且可以使肺結(jié)節(jié)的隨訪及治療方案更具針對性[14]。Lee等[24]回顧性分析了86個(gè)PSN，采用邏輯回歸分析和曲線下面積來分析紋理參數(shù)在診斷暫時(shí)性和持續(xù)性結(jié)節(jié)中的價(jià)值。他們發(fā)現(xiàn)PSN整體的平均衰減、偏度、結(jié)節(jié)整體與內(nèi)部實(shí)性成分的衰減比值、PSN CT值的5-、10-、25-、50-百分位數(shù)CT值在暫時(shí)性及持續(xù)性PSN中有顯著差異。整體PSN平均衰減、PSN整體偏度第5百分位數(shù)CT值是暫時(shí)性PSN的重要獨(dú)立預(yù)測因子。影像組學(xué)特征結(jié)合臨床及影像特征可以很好地鑒別暫時(shí)性和持續(xù)性PSN，其AUC為0.929，而僅憑臨床和影像特征，其AUC僅為0.790。王波濤等[25]發(fā)現(xiàn)呈惰性生長的GGN是一個(gè)紋理復(fù)雜程度變化小、反差不明顯、凸顯紋理變化周圍長的相對穩(wěn)定的變化過程。當(dāng)GGN在隨訪中出現(xiàn)變化時(shí)，紋理特征也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)改變。如GGN在隨訪中形態(tài)學(xué)發(fā)生改變同時(shí)紋理特征波動(dòng)變化大，尤其能量值減少，熵值增加，應(yīng)給予相應(yīng)的干預(yù)措施。采用紋理特征分析與常規(guī)CT病變形態(tài)學(xué)觀察相結(jié)合的方法對GGN進(jìn)行隨訪，可以提高判斷結(jié)節(jié)有無進(jìn)展的準(zhǔn)確性，為隨訪中發(fā)生變化的GGN提供量化依據(jù)，同時(shí)指導(dǎo)患者選擇合理的隨訪方式。

4．影像基因組學(xué)

影像基因組學(xué)是對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像的進(jìn)一步分析，可以獲取目前尚未使用的額外信息。即宏觀圖像的特征可以表達(dá)基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)信息，可以從醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)的定量分析中推斷出可能包含預(yù)后信息的基因蛋白表型或特征[5]。最近，有學(xué)者[26]使用影像組學(xué)標(biāo)志物來預(yù)測非小細(xì)胞癌中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的突變狀態(tài)。該研究分析了180個(gè)非小細(xì)胞癌患者的CT圖像，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征具有預(yù)測EGFR的突變狀態(tài)的的潛力，其訓(xùn)練集的AUC為0.8618，驗(yàn)證集的AUC為0.8725。另有學(xué)者[27]研究了284例非小細(xì)胞癌患者的18F-FDG PET/CT圖像，發(fā)現(xiàn)基于PET/CT的影像組學(xué)特征在預(yù)測非小細(xì)胞肺癌的EGFR突變方面表現(xiàn)出良好的性能，為臨床選擇靶向治療提供了有效的方法。影像組學(xué)可以作為一種無創(chuàng)的方法來輔助檢測肺癌的基因組學(xué)信息。

影像組學(xué)目前的不足及挑戰(zhàn)

目前，影像組學(xué)顯示出了廣泛的應(yīng)用前景，但仍然處于發(fā)展階段，存在不足及挑戰(zhàn)(表1)。首先，當(dāng)前用于研究和分析影像組學(xué)的軟件平臺較多，影像組學(xué)圖像分割的方法、后處理技術(shù)以及提取的特征參數(shù)在不同軟件和研究中存在很大差異；而目前并沒有統(tǒng)一的測量和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)。其次，ROI的選擇也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；在有些研究中，ROI主要選取病灶的最大橫截面進(jìn)行分析，而另一些研究則在所有包含病灶的層面上逐層選取ROI或在整個(gè)腫瘤體積上進(jìn)行。這也許會(huì)對影像組學(xué)特征的結(jié)果造成一定影響。第三，臨床研究中圖像分割的方法沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，難以保證其可重復(fù)性。其中人工跟蹤分割方法常作為金標(biāo)準(zhǔn)，然而耗時(shí)耗力，工作量巨大；自動(dòng)或半自動(dòng)分割方法其精度難以保證。第四，影像組學(xué)方法中生成的數(shù)據(jù)量巨大，如何在這些數(shù)據(jù)集中去除冗余數(shù)據(jù)而提取有用的特征，也是當(dāng)前面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)[28]；另外，數(shù)據(jù)參數(shù)過多，容易產(chǎn)生過度擬合的情況。

表1 CT影像組學(xué)在GGN臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢與不足

小結(jié)

總之，影像組學(xué)作為一種新興的影像學(xué)研究方法，可以對GGN進(jìn)行多參數(shù)的定量分析并建立模型，不僅可以提高GGN的診斷符合率，還可以對表現(xiàn)為GGN的肺癌的病理類型進(jìn)行預(yù)測，評價(jià)腫瘤的侵襲性、預(yù)測基因分型，為GGN的個(gè)體化診療方案選擇提供了有力的依據(jù)。隨著深度學(xué)習(xí)人工智能的發(fā)展，CT影像組學(xué)與之聯(lián)合必將在GGN未來的臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要的作用。