劉永倩，趙新湘

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是成年人最常見的原發(fā)性肝癌，約占所有肝癌的80%，估計每年全球有78.2萬新發(fā)病例[1]，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[2]。雖然肝癌的治療方式在不斷發(fā)展，但肝切除術(shù)仍是許多患者的首選治療方法[3]。然而，由于肝切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)率，HCC患者的遠期生存率仍待提高。血管侵犯是導(dǎo)致HCC早期復(fù)發(fā)的危險因素。此外，伴有血管浸潤的肝癌患者的復(fù)發(fā)也限制了后期各種治療方法的運用，比如再次肝切除和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)，從而導(dǎo)致了較差的生存期[4]。

血管侵犯可分為大血管侵犯和微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)[5]。常規(guī)影像學(xué)檢查對大血管侵犯診斷及發(fā)現(xiàn)沒有問題，但要發(fā)現(xiàn)MVI則很困難，目前MVI主要根據(jù)術(shù)后病理來診斷。如何在術(shù)前對HCC患者行MVI預(yù)測是目前研究的熱點。但之前大多數(shù)研究并未將MVI的組織學(xué)特征進行細分，如癌栓對血管的侵犯程度、癌栓癌細胞數(shù)量、侵犯脈管數(shù)量、分布范圍等，因為不同的組織學(xué)特征的臨床病理特征不同[4,6]，所以有必要對MVI進行分級，但目前關(guān)于MVI分級預(yù)測的研究相對較少，多局限于MIV陽性或陰性的預(yù)測。HCC患者在肝切除術(shù)前如能盡早地預(yù)測MVI分級的高低可更好有助于治療方案的選擇和預(yù)后的評估，因此本文對此進行研究。

材料與方法

1.一般資料

本研究納入了昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽四個病區(qū)2013年9月-2015年11月肝切除術(shù)后的117例HCC患者，其中男98例(83.8%)，女19例(16.2%)，年齡35～82歲。排除標(biāo)準：①術(shù)后30天內(nèi)手術(shù)相關(guān)死亡；②手術(shù)切緣陽性；③大血管侵犯(影像學(xué)顯示主要侵犯門靜脈或肝靜脈分支)；④病例資料不完整；⑤肝功能C級。

2.定義

MVI定義為病理切片中發(fā)現(xiàn)微靜脈內(nèi)有成團的癌細胞且周圍有明確的內(nèi)皮細胞環(huán)繞，分為三個級別：M0為未發(fā)現(xiàn)MVI；M1為低危組(近癌旁肝組織中出現(xiàn)且不超過5個MVI)；M2為高危組(近癌旁肝組織中出現(xiàn)或至少有6個MVI)。按照Edmondson病理分級，Ⅰ級為高分化，Ⅱ～Ⅲ級為中分化，Ⅳ級為低分化。

3.分組

記錄患者的各項基線及臨床指標(biāo)(性別，年齡，AFP，有無乙型肝炎、病理活檢肝硬化)、影像特征(腫瘤直徑、數(shù)量、包膜)、病理(Edmondson分級)。將患者按照性別分為男、女兩組；按年齡分為≤50歲，>50歲兩組；按甲胎蛋白(AFP)水平分為<100ug/L、100～400ug/L、>400ug/L三組；按有無肝硬化分為無肝硬化組和有肝硬化組；按有無肝炎分為無肝炎組和有肝炎組；按癌灶直徑分為≤4 cm和>4 cm兩組；按癌灶包膜分為無包膜、包膜不完整、包膜完整三組；按腫瘤分化程度分為低、中、高分化三組。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析，采用Kruskal-Wallis檢驗及Mann-Whitney檢驗進行單因素分析，對MVI級別三組患者的基線資料、臨床病理指標(biāo)及影像學(xué)參數(shù)進行組間比較；以肝癌并發(fā)MVI的三個級別作為因變量，將單因素分析中P<0.2的因素納入多因素回歸分析中作為自變量，構(gòu)建有序多分類logistic回歸模型，分析影響肝癌MVI級別的獨立危險因素。繪制ROC曲線分析腫瘤直徑范圍預(yù)測MVI分級的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.肝癌MVI級別的單因素分析

三組患者在腫瘤直徑、包膜方面差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，圖1～3)，在腫瘤Edmondson病理分級方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037)，MVI 2級患者中腫瘤直徑>4 cm、無包膜及腫瘤低分化程度的比例明顯高于MVI 0和MVI 1級患者中的比例(圖3)；三組在性別，年齡，AFP水平，有無肝炎、肝硬化，腫瘤數(shù)量上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

2.肝癌MVI級別的有序多分類logistic回歸分析

腫瘤直徑(OR=0.195，P<0.001)、包膜(OR=6.772，P<0.001)及Edmondson分級(OR=5.720，P=0.040)為影響肝癌MVI級別的獨立危險因素(均P<0.05，表2)。

3.確定最佳臨界值

表1 三組患者臨床基線資料比較 [例(百分比)]

根據(jù)腫瘤直徑的預(yù)測效能繪制ROC曲線(圖4)，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.764，95%置信區(qū)間(95%CI)為0.656～0.872(P<0.001)，AUC為0.70～0.90，即腫瘤直徑預(yù)測MVI分級有中等的準確性，腫瘤直徑預(yù)測MVI分級最佳臨界值為3.9 cm，即直徑>3.9 cm可預(yù)測為MVI 2級，此時敏感度為92.0%，特異度為48.9%。

表2 肝癌MVI級別的影響因素分析

討 論

1.患者基線資料、臨床指標(biāo)與MVI

關(guān)于患者的各項基線資料、臨床指標(biāo)與MVI的相關(guān)性，之前報道的研究結(jié)果并不一致。在年齡方面，有研究提出年齡大于65歲是 MVI 重要的預(yù)測因子[7]。但也有研究表明年齡不是MVI的潛在預(yù)測因素[6,8]。本研究顯示年齡與MVI的發(fā)生及其分級沒有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。性別方面，多項研究表明性別與MVI無關(guān)[6,8]。本研究也顯示性別與MVI分級無關(guān)。關(guān)于血清AFP水平，有研究提出AFP水平可作為潛在預(yù)測因子，可用于預(yù)測肝癌根治性切除后的早期復(fù)發(fā)，提示可能存在潛在的微血管侵犯，多項研究提示血清AFP>400 ug/L為MVI存在的危險因素[7,9]。然而本組研究中AFP水平與MVI的分級未見相關(guān)性。有研究表明患者有無肝硬化或肝炎與MVI沒有顯著預(yù)測意義[8]。 對此，本研究也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

2.影像學(xué)指標(biāo)與MVI

關(guān)于影像學(xué)指標(biāo)與MVI的相關(guān)性，之前報道的研究結(jié)果也不一致。Chandarana等[10]研究顯示腫瘤直徑與微血管侵犯沒有顯著的相關(guān)性，但多項研究證實腫瘤直徑越大，發(fā)生MVI的可能性越大[11]，只是研究認可腫瘤直徑不同，有研究提出肝癌腫瘤的直徑>5 cm是預(yù)測MVI的危險因素[8]，有研究提出預(yù)測MVI的危險因素是腫瘤直徑(>8 cm)[9]，也有的表明是腫瘤直徑(>4 cm)[7-8]，本組研究顯示腫瘤直徑大于>3.9 cm是MVI的分級的獨立危險因素。關(guān)于腫瘤數(shù)量，有研究提出即使患者的腫瘤較大，只要是單一病灶，就可以進行肝移植，提示病變的數(shù)量是一個重要的預(yù)測因素[10]。對此，Banerjee等[11]研究顯示腫瘤數(shù)量越多，MVI存在的可能性越大，提出MVI通常與腫瘤負荷有關(guān)。 此外，也有研究顯示腫瘤數(shù)量(>3)是MVI存在的危險因素[9]。然而也有研究報道腫瘤數(shù)量對MVI沒有顯著預(yù)測意義[8]。本研究結(jié)果與之相同，腫瘤數(shù)量與MVI的分級未見顯著相關(guān)性。關(guān)于腫瘤的包膜，一項研究顯示包膜的存在或不存在與微血管侵犯無關(guān)[12]。但多數(shù)研究顯示包膜缺失和包膜侵犯與MVI呈正相關(guān)[13]，本組研究顯示無包膜或包膜不完整MVI級別越高。

3.病理Edmondson分級與MVI

關(guān)于病理Edmondson分級與MVI的相關(guān)性，報道的研究結(jié)果也不相同。對于腫瘤的病理分型，有研究顯示腫瘤分化可能是一個獨立的預(yù)后因素，而不是微血管侵犯的標(biāo)志，即腫瘤的高、中、低分化與MVI無關(guān)[10]。但有研究提出腫瘤低分化是MVI的重要預(yù)測因子[7-8]。Banerjee等[11]也提出MVI與不良組織學(xué)分級密切相關(guān)。 本研究結(jié)果與之一致，顯示腫瘤的分化程度與MVI分級具有相關(guān)性，腫瘤分化程度越低，MVI級別越高。

4.本組研究局限性

首先，本組為回顧性研究，可能在數(shù)據(jù)收集方面存在偏倚。其次，本組大多數(shù)患者有乙肝病毒感染背景，乙肝病毒感染是我國肝癌的主要病因，本研究可能不適用于非肝炎患者，比如北美和歐洲國家的患者。第三，本組患者未使用肝臟特異性對比劑(釓塞酸二鈉)，Kim等[14]認為，釓塞酸二鈉肝膽期顯示的瘤周低密度對預(yù)測MVI有很高的特異性。但由于價格因素，并不是所有患者均能承擔(dān)釓塞酸二鈉，此外，MVI陽性患者，由于腫瘤直徑較大，常規(guī)釓劑已經(jīng)能夠明確診斷HCC。

綜上，腫瘤的直徑和包膜是MVI分級的獨立危險因素，這提示我們在臨床影像工作中需要對病變直徑進行準確的量化、對包膜進行細致的觀察和評價，尤其要注意當(dāng)腫瘤直徑>3.9 cm時則預(yù)示著MVI級別的升高，可提供給手術(shù)醫(yī)生更多有價值的信息、更好地指導(dǎo)手術(shù)方案的選擇。此外，對于術(shù)后病理未能開展MVI分級的醫(yī)院，依據(jù)傳統(tǒng)的Edmondson病理分級(腫瘤分化程度)，再結(jié)合影像特征，也可對MVI分級高低進行預(yù)測，指導(dǎo)患者的預(yù)后。