張浩，方旭，盧明智，王洋，王鐵功，劉芳，邵成偉

NUT癌(NUT midline carcinoma，NMC)是指伴睪丸核蛋白(the nuclear protein of testis，NUT)基因重排的一種罕見(jiàn)的極低分化高度惡性腫瘤，最常見(jiàn)的染色體易位是t(15；19)，故又稱(chēng)為t(15；19)癌。NUT癌常見(jiàn)的發(fā)病部位為近中線(xiàn)器官，如頭、頸、縱隔[1]，發(fā)生于肺部的極為罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道，且多為病理學(xué)研究，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)影像學(xué)研究報(bào)道。筆者回顧性分析本院7例肺NUT癌患者的臨床、病理及影像資料，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診斷水平。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析本院2015年1月-2019年10月經(jīng)病理證實(shí)為肺NUT癌的臨床、影像及病理資料。本研究共納入7例患者，均為男性，年齡59～78歲，中位年齡65歲。臨床表現(xiàn)為咳嗽2例，咳痰2例，腰痛1例，反復(fù)頭暈嘔吐1例，體檢發(fā)現(xiàn)2例。所有患者均行胸部CT檢查，其中4例行胸部CT平掃，3例行胸部CT增強(qiáng)掃描。

2.CT檢查方法

6例患者取仰臥位，1例患者取俯臥位，患者均雙臂上舉、頭先進(jìn)，在吸氣末屏氣后掃描，胸部CT掃描采用Philips Brilliance 256 iCT。掃描范圍自胸廓入口至膈肌水平。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100 mA，掃描層厚5.0 mm，薄層重建層厚1.5 mm。增強(qiáng)掃描采用非離子型碘對(duì)比劑碘海醇(300 mg I/mL)90 mL，注射流率3.5 mL/s，分別于注射對(duì)比劑后25～30 s、60～90 s行動(dòng)脈期和靜脈期掃描。

3.圖像分析

由一位從事胸部影像診斷工作15年的醫(yī)師閱片。NUT癌CT影像學(xué)表現(xiàn)分析的主要內(nèi)容：①部位：中央型或周?chē)?腫塊發(fā)生在肺段和段以上支氣管，位置靠近肺門(mén)為中央型；腫塊發(fā)生在肺段以下支氣管為周?chē)?；②數(shù)量：?jiǎn)伟l(fā)病灶或多發(fā)病灶；③大?。簻y(cè)量橫軸面腫塊的最大徑，三次測(cè)量取平均值；④形態(tài)：類(lèi)圓形或分葉狀；⑤邊界：清晰或模糊；⑥密度：均勻或不均勻(伴鈣化、出血、壞死)；⑦強(qiáng)化程度：輕度(CT值增加0～20 HU)、中度(CT值增加21～40 HU)及明顯強(qiáng)化(CT值增加40 HU以上)；⑧轉(zhuǎn)移：無(wú)或有(記錄具體轉(zhuǎn)移位置)；⑨胸膜病變。

4.病理檢查方法

本組5例患者行CT引導(dǎo)下穿刺活檢，2例行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，所有標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，行常規(guī)HE染色及免疫組織化學(xué)染色，可疑病例再行原位雜交檢測(cè)NUT基因突變明確診斷。

結(jié) 果

1.CT表現(xiàn)

本組7例患者的CT影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)表1。7例患者均表現(xiàn)為分葉狀腫塊；6例邊界清晰(圖1)；最大徑3～15 cm，平均7.6 cm；5例位于右肺，2例位于左肺；3例為中央型(圖2)，4例為周?chē)停?例腫塊密度不均勻；3例行增強(qiáng)掃描腫塊均表現(xiàn)為中度強(qiáng)化(圖3)，其中2例不均勻強(qiáng)化；6例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)、骨骼、肝臟、腎上腺以及腦實(shí)質(zhì)。3例有胸腔積液。

表1 肺NUT癌的CT表現(xiàn)

2.病理結(jié)果

鏡下腫瘤細(xì)胞多排列成片狀及不規(guī)則巢狀，呈多角形或不規(guī)則形，細(xì)胞核呈卵圓形，核大異型，染色深，多數(shù)細(xì)胞未分化，局部細(xì)胞呈鱗狀細(xì)胞分化(圖4)。免疫組化部分結(jié)果及NUT基因斷裂重組檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 肺NUT癌免疫組化及FISH

討 論

鑒于免疫組化及分子診斷對(duì)指導(dǎo)肺癌患者個(gè)性化治療的重要意義，WHO(2015)肺腫瘤分類(lèi)更加注重免疫組化及分子診斷在肺部腫瘤分類(lèi)中的重要性，NUT癌因其獨(dú)特的基因重排類(lèi)型及NUT蛋白的表達(dá)，而被單獨(dú)劃分為一個(gè)新的肺部腫瘤亞型，歸類(lèi)為未分化癌[2]。腫瘤細(xì)胞免疫組化NUT陽(yáng)性是NUT癌的重要病理特征之一，F(xiàn)ISH、RT-PCR等分子實(shí)驗(yàn)檢測(cè)是否有NUT基因的重排能明確診斷。原發(fā)于肺部的NUT癌極為罕見(jiàn)，截至2019年10月，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道肺NUT癌僅35例。多數(shù)臨床醫(yī)師對(duì)此病缺乏認(rèn)識(shí)，并且多數(shù)病理檢測(cè)中心無(wú)法進(jìn)行相應(yīng)的分子及基因分析，故容易誤診，所以肺NUT癌的真實(shí)發(fā)病率可能被低估。肺部NUT癌的發(fā)病年齡為6～78歲，平均年齡約36歲，兒童及年輕人相對(duì)多見(jiàn)，無(wú)明顯性別差異[3]。肺NUT癌患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診時(shí)多屬晚期，從而失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)。目前并無(wú)關(guān)于該病的治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道的治療方式有放療、化療及聯(lián)合放化療，治療效果不一，總體而言效果不佳[4-7]。肺NUT癌惡性程度極高，預(yù)后極差，文獻(xiàn)報(bào)道[3]所有部位的NUT癌的平均整體生存時(shí)間為6.7個(gè)月，而肺NUT癌確診后的中位生存時(shí)間僅為2.2個(gè)月。

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及本研究分析結(jié)果，筆者認(rèn)為肺NUT癌的CT表現(xiàn)如下：①發(fā)生部位：Sholl等[8]報(bào)道的8例肺NUT癌中7例為中央型(另外1例不祥)，其中6例位于右肺；本研究中3例為中央型，4例為周?chē)停?例位于右肺，文獻(xiàn)報(bào)道與本研究均提示肺NUT癌右肺常見(jiàn)，筆者猜測(cè)腫瘤好發(fā)部位可能與腫瘤起源有關(guān)，但目前尚無(wú)關(guān)于該類(lèi)型腫瘤起源的研究。②腫塊大小、形態(tài)及邊界：多篇文獻(xiàn)報(bào)道[4-15]腫塊最大徑3～11 cm，平均8.6 cm，與本研究相符。筆者猜測(cè)腫瘤體積較大的原因可能與腫瘤傾向于支氣管腔外生長(zhǎng)有關(guān)，所以較少累計(jì)支氣管腔導(dǎo)致支氣管狹窄，從而咯血、阻塞性肺炎等癥狀少見(jiàn)，發(fā)病隱匿。肺NUT癌惡性程度極高，進(jìn)展快，多因轉(zhuǎn)移癥狀而就診，這可能是腫塊體積較大的另外一個(gè)原因。本研究發(fā)現(xiàn)全部病例腫塊呈分葉狀，這是惡性腫瘤的常見(jiàn)征象，提示腫塊各部分生長(zhǎng)不均。本研究中多數(shù)病例腫塊邊界清晰，這可能是肺NUT癌的影像學(xué)特點(diǎn)之一。③腫塊的密度及強(qiáng)化特點(diǎn)：Sholl等[8]研究中，7例腫塊密度不均勻，內(nèi)伴有壞死囊變影。本研究5例腫塊密度不均勻，其中2例增強(qiáng)后腫塊呈不均勻中等程度強(qiáng)化。本研究推測(cè)，腫塊呈不均勻中等程度強(qiáng)化提示腫塊血供不豐富，并且肺NUT癌生長(zhǎng)極快，加重局部血供不足，容易發(fā)生壞死，這可能是肺NUT癌的一個(gè)特點(diǎn)，多篇文獻(xiàn)報(bào)道[4-15]肺NUT癌血行轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)亦具有一定的提示意義。④腫瘤轉(zhuǎn)移：文獻(xiàn)報(bào)道[4-15]96%的肺NUT癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要以骨轉(zhuǎn)移(70%)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(50%)為主，也可出現(xiàn)肝臟、腎上腺、皮膚、胸膜等轉(zhuǎn)移，與本研究基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)肺NUT癌的腦轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)，但是普通型原發(fā)性肺癌晚期腦轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，具有一定的鑒別意義。

肺NUT癌需要與其他病理類(lèi)型的肺癌相鑒別，包括腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌等。不同病理類(lèi)型肺癌的CT表現(xiàn)有一定的特點(diǎn)，如肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌是中央型肺癌常見(jiàn)的病理分型，肺腺癌是周?chē)头伟┏Ｒ?jiàn)的病理類(lèi)型；肺腺癌傾向于管外生長(zhǎng)，也可沿肺泡壁蔓延，腫塊邊緣多長(zhǎng)短不一毛刺及支氣管充氣征常見(jiàn)，血供豐富，血行轉(zhuǎn)移較鱗癌早；小細(xì)胞肺癌好發(fā)于肺門(mén)附近的大支氣管，傾向于粘膜下生長(zhǎng)，癌細(xì)胞生長(zhǎng)快，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生早，腦轉(zhuǎn)移常見(jiàn)；肺鱗癌傾向于支氣管腔內(nèi)生長(zhǎng)，常早期引起支氣管狹窄，導(dǎo)致肺不張或阻塞性肺炎，但是生長(zhǎng)慢，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生晚。

本研究不足之處：樣本量較小，肺NUT癌的CT影像學(xué)特點(diǎn)有待大樣本研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，肺NUT癌是一種罕見(jiàn)的高度侵襲性惡性腫瘤，以右肺多見(jiàn)，CT多表現(xiàn)為孤立的分葉狀腫塊，體積較大，密度不均勻，邊界清晰，常伴有骨骼及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT表現(xiàn)有一定的特征性，但最終確診有賴(lài)組織病理學(xué)檢查及基因檢測(cè)。