于來蔓

山東齊都藥業(yè)有限公司 山東淄博 255400

藥品質(zhì)量是指為了滿足藥品的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性而制定的藥品的成分、含量、化學(xué)或生物學(xué)特性的程度。產(chǎn)品質(zhì)量是在科學(xué)合理的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，通過所需的材料和生產(chǎn)過程控制管理來實(shí)現(xiàn)的。原料藥是一種物質(zhì)或多種物質(zhì)的混合物，在制藥過程中使用時(shí)，成為藥物的活性成分，只能加工。Api主要用于制備各種制劑，主要包括片劑、注射劑、栓劑、散劑、酊劑、膠囊劑等?？諝馕廴局笖?shù)影響產(chǎn)品的生命周期，包括產(chǎn)品開發(fā)、產(chǎn)品/技術(shù)轉(zhuǎn)讓、商業(yè)生產(chǎn)、市場(chǎng)研究，甚至產(chǎn)品退市。

1 原料藥產(chǎn)地變更研究評(píng)價(jià)的思路

1.1 有合理證明性文件

如果藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化，必須獲得藥品持證商或生產(chǎn)商所在地區(qū)藥品主管部門的批準(zhǔn)，另外新產(chǎn)地生產(chǎn)出的原料藥應(yīng)獲得當(dāng)?shù)貒沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局的GMP認(rèn)證[1]。

1.2 原料藥供應(yīng)商的選擇

不同原料藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量必定存在一定的差距，因此在選擇原料藥供應(yīng)商之前，應(yīng)該對(duì)它們生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)、比較，選擇質(zhì)量符合藥品生產(chǎn)需求的原料藥進(jìn)行研究。其中一個(gè)合理的手段就是進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)檢查，通過對(duì)原料藥供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)能夠更好的保證原料藥供應(yīng)商的可靠性以及整個(gè)生產(chǎn)管理過程的合理有效性。供應(yīng)商審計(jì)應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：

（1）質(zhì)量管理系統(tǒng)。

（2）供應(yīng)商的設(shè)備設(shè)施。

（3）原料藥的生產(chǎn)和管理。

（4）標(biāo)簽系統(tǒng)等。

1.3 全面評(píng)估原料藥產(chǎn)地變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響

不同的生產(chǎn)企業(yè)必然擁有不同的藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備，

即便使用相同的設(shè)備和工藝，其生產(chǎn)過程中使用的中間體、試劑以及工藝參數(shù)等也很難完全一致，因此原料藥產(chǎn)地發(fā)生更改一定會(huì)對(duì)藥品的生產(chǎn)形成不同程度的影響，需要進(jìn)行仔細(xì)、嚴(yán)密的試驗(yàn)對(duì)產(chǎn)地變更引起的藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控程度進(jìn)行分析。其中研究工作中，需要重點(diǎn)關(guān)注的是原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化后其自身理化性質(zhì)是否發(fā)生改變，例如原料藥密度、水分含量、晶型的變化；另外對(duì)于緩釋制劑、透皮制劑等特殊類型的藥物制劑，還應(yīng)該注意新原料藥對(duì)藥物制劑的適用性。

2 原料藥產(chǎn)地變化對(duì)藥品質(zhì)量的影響

2.1 對(duì)藥品雜質(zhì)控制的影響

2.1.1 原料藥雜質(zhì)的分類和來源

原料藥中含有的雜質(zhì)從性質(zhì)上進(jìn)行劃分主要可以分為三類，即有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。其中有機(jī)雜質(zhì)指的是原料藥在制備過程中摻入的雜質(zhì)以及其在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的降解物。殘留溶劑指在原料藥生產(chǎn)時(shí)沒有完全使用及揮發(fā)的有機(jī)化合物。以上雜質(zhì)類型中的無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑在生產(chǎn)過后儲(chǔ)存階段就很難再引入，因此本文主要對(duì)有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行分析和研究[2]。

2.1.2 原料藥中雜質(zhì)對(duì)藥品質(zhì)量的影響

原料藥產(chǎn)地發(fā)生改變后，藥品中的有機(jī)雜質(zhì)也會(huì)發(fā)生一定的變化，因此是否能夠?qū)τ袡C(jī)雜質(zhì)進(jìn)行合理有效的控制，對(duì)藥品質(zhì)量有著重要的影響。一般來說，不同雜質(zhì)對(duì)紫外線和可見光的吸收能力有所不同，且很多外界因素都會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此當(dāng)原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化，如果仍然按以前的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，藥品中雜質(zhì)的分離度較低，很難保證檢測(cè)的質(zhì)量，如果單純的從圖譜上觀察，可能圖譜中顯示雜質(zhì)數(shù)量比以前少了，但實(shí)際上并不等同于藥品的質(zhì)量比以前的更高了，而是可能存在多個(gè)組分沒有進(jìn)行有效的分離。另外，藥品中含有雜質(zhì)的多少還對(duì)藥品制劑的穩(wěn)定性和臨床使用效果有密切的關(guān)系，特別是如果藥品中含有基因毒性雜質(zhì)，甚至?xí)l(fā)患者癌變、畸形和基因突變。因此當(dāng)原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化后，其內(nèi)部雜質(zhì)種類的檢測(cè)和含量的測(cè)定缺乏準(zhǔn)確性和專屬性，因此導(dǎo)致藥品使用該種原料藥存在一定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3 對(duì)藥品溶出行為的影響

不同原料藥企業(yè)進(jìn)行藥物合成時(shí)，均采用將原料藥溶解到適當(dāng)溶劑中進(jìn)而通過結(jié)晶和沉淀的方法進(jìn)行提純，這一操作過程的效果取決于原料藥的物理性質(zhì)，例如原料藥的粒度粗細(xì)、密度、形態(tài)、流動(dòng)性等。而對(duì)于口服固體藥物來說，藥物的溶出行為受到原料藥粒徑大小的影響，藥物的療效與藥物的吸收度息息相關(guān)，如果藥物的溶出速度或者釋放速度不適宜，就會(huì)直接影響其在人體中被吸收的效果，進(jìn)而影響藥物療效，甚至使人們出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。

3 結(jié)語

在進(jìn)行開發(fā)藥品的整個(gè)環(huán)節(jié)中，必須要嚴(yán)格對(duì)原料藥進(jìn)行有效的選擇，并且還要對(duì)于其生產(chǎn)工藝以及產(chǎn)地還有是否具有穩(wěn)定性要實(shí)地的進(jìn)行考察。但是一般在實(shí)際的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會(huì)發(fā)生原料藥變更的情況。主要發(fā)生的原因不僅來自于內(nèi)在，外在也有許多的因素。一般內(nèi)在原因就是產(chǎn)能以及成本等。企業(yè)在決定是否變更時(shí)，除了要考慮藥品生產(chǎn)制造成本外，更應(yīng)該充分考慮藥品的質(zhì)量和療效。如果原料藥產(chǎn)地變更可能對(duì)藥劑質(zhì)量產(chǎn)生不良影響時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該技術(shù)與原料藥供貨企業(yè)進(jìn)行溝通，對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行提升，保證藥品質(zhì)量前后一致性。另外，各地不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心應(yīng)該加大對(duì)原料藥產(chǎn)地發(fā)生改變藥品的抽查力度，從根本上促進(jìn)制藥企業(yè)維護(hù)藥品的質(zhì)量。