石花蕾 李程鵬 王麗萍

1.山東永聚醫(yī)藥科技有限公司 山東臨淄 255400；2.山東新華制藥股份有限公司 山東淄博 255000；3.山東齊都藥業(yè)有限公司 山東臨淄 255400

藥品的包裝是其生產(chǎn)的最后一道工序，對藥品質量有重要影響。避免藥品包裝環(huán)節(jié)污染是一個動態(tài)管理的過程，對涉及藥品包裝的每一個環(huán)節(jié)都須進行嚴格管控。藥品包裝現(xiàn)場的GMP 管理是藥品生產(chǎn)中保證質量的措施，GMP 作為對藥品生產(chǎn)過程的科學控制規(guī)范，每個企業(yè)都應強制遵守。因此，在藥品的包裝環(huán)節(jié)，要求企業(yè)的各級管理負責人和生產(chǎn)操作者高度配合，理解GMP 內(nèi)涵，對藥品質量的最后環(huán)節(jié)進行把控。

1 污染種類及特點

我國GMP 對污染的定義是：“在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響?！?據(jù)此，可將污染分為以下三大類：

異物污染：以塵埃、塵土、液滴（混合物）的形式普遍、大量存在。該類污染物顆粒大小不一，差異很大，給分類去除帶來很大困難。

化學污染：以單純的化學物質，并以該類物質的分子或分子混合物，如煙、霧、氣等形式表現(xiàn)出來。污染物極其微小，能與空氣和工藝用水相溶，流動性強，難以通過物理過濾的方式除去，給防范帶來很大困難。

微生物污染：以活的、具有生命的方式普遍、大量存在。只要條件許可，就能超高速繁衍。其本身或其代謝物一般有毒性或高毒性。

在藥品生產(chǎn)（包裝）過程中，人員管理，生產(chǎn)涉及的環(huán)境、廠房、設備等硬件管理，以及生產(chǎn)包裝操作規(guī)程等軟件管理的不嚴密、不科學，都會導致上述污染單獨或同時發(fā)生。由于國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)或多或少具有品種多、工藝多、包裝裝備與技術落后、工作現(xiàn)場控制不嚴密等特點，藥品包裝過程中，防不勝防的污染可能對藥品質量安全構成嚴重威脅。

2 污染引入途徑

2.1 人員污染途徑

員工進入藥品包裝車間，會引入異物與微生物污染。此外，人本身也是污染源，每人每天脫落的皮屑顆粒可達1000 萬顆，這些顆粒隨著人暴露在外部的皮膚與器官的各種振動散發(fā)出來，尤其是活動時散發(fā)的顆粒比靜止時多5-10 倍。對人員途徑所導致的污染進行深入分析非常重要。

人員引入的污染有3 種因素：一是個人健康及衛(wèi)生情況不佳，如有傳染性疾病、皮膚病，不勤洗澡、不勤剪指甲、留胡須等，精神面貌差、化妝、戴首飾，以及帶入其他與工作無關的物品等。二是潔凈服的質地與衛(wèi)生情況不佳，如潔凈服脫落或吸附顆粒，產(chǎn)生靜電，不便洗滌、滅菌等；滯留顆粒，未全部覆蓋，不便于穿著等；未進行標準洗滌，無消毒、殺菌的環(huán)境、設施與設備，無保存、傳送、擺放的環(huán)境、設施與設備等。三是人員現(xiàn)場動作不規(guī)范，如無具體操作規(guī)程或規(guī)程不完整，人員未執(zhí)行或執(zhí)行不到位等；潔凈服穿戴不正確；大聲喧嘩，動作幅度過大，裸手操作，人員數(shù)量超標等[1]。

2.2 包裝材料污染途徑

二（多）次污染：藥品包裝材料是其他企業(yè)生產(chǎn)的，且大多數(shù)未經(jīng)藥品生產(chǎn)企業(yè)處理（實際上企業(yè)也基本沒有能力處理）而直接用于藥品包裝。在包裝操作前經(jīng)運輸、儲存、取用、傳送、擺放等系列過程，如果處理不當，就會發(fā)生各類污染，成為污染攜帶者。包材進入生產(chǎn)環(huán)境后，需要進行必要的處理，如切割、清洗等，在物理、化學或生物因素作用下生成新的污染物（二次污染物），會對生產(chǎn)包裝環(huán)境產(chǎn)生再次（多次）污染。由于二次或多次污染可控性差，通常形成機制也較復雜，給防范帶來困難。

交叉污染：是指藥品包裝過程中，由于2 個或2 個以上產(chǎn)品同時在同一生產(chǎn)環(huán)境中進行包裝，造成彼此相互影響的情況，構成交叉污染。

生產(chǎn)、儲運污染：包裝材料本身的生產(chǎn)、運輸、儲存等環(huán)節(jié)若管理不當，也會引入污染。

其他：在藥品生產(chǎn)過程中，包裝材料需經(jīng)特定的傳送通道進入藥品生產(chǎn)場所，且進入藥品生產(chǎn)環(huán)境后需進行暫存，有的藥品生產(chǎn)企業(yè)還會進行進一步處理，如管理不當、暫存環(huán)境控制不達標、操作不當，也會引入污染。

空氣可將前述污染物通過人流、物流、空調(diào)通道帶入包裝工作場所。與上述通道的設置及管理存在問題，如未設立有效的氣閘、緩沖、風淋等以阻止污染物的進入有關[2]。

3 污染防控措施

3.1 人員污染防控

個人衛(wèi)生：做好個人清潔，理須發(fā)，剪指甲；定期體檢，確保無傳染病及皮膚??；生產(chǎn)前不吃揮發(fā)性強、刺激性強的食品。

操作衛(wèi)生：不化妝，不戴首飾，不裸手接觸生產(chǎn)包裝材料、藥品和生產(chǎn)器械器具；不大聲喧嘩，肢體不做大幅度動作；嚴格按規(guī)定進行更衣、消毒和穿戴潔凈衣帽；精神狀態(tài)良好。

潔凈服衛(wèi)生：嚴格按規(guī)定挑選材質和式樣，清洗消毒，存放、傳送及穿戴。

3.2 包裝材料污染防控

3.2.1 生產(chǎn)前控制

即包裝材料自身的生產(chǎn)、運輸、儲存等環(huán)節(jié)的控制。其中，包裝材料企業(yè)檢查控制內(nèi)容包括：包裝材料生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)資質的審查；生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；審核足量的包裝材料產(chǎn)品檢驗報告等。運輸條件控制內(nèi)容包括：包裝材料包裝檢查；運輸車輛、設施、器具檢查；運輸時間及運輸期間運輸環(huán)境的控制，如溫度、濕度、光照等條件的管控等。存儲條件控制內(nèi)容包括：包裝材料接收的管控；包裝材料存儲環(huán)境，如溫濕度、光照等的控制；存儲時限，包裝材料在庫定期或不定期檢查、檢驗等。

3.2.2 傳送控制

包裝材料運送到包裝車間后，與該車間相連，應有專門的脫包裝材料外包的區(qū)域。這個區(qū)域環(huán)境應受控，潔凈級別應與包裝車間一致，應當有清潔、消毒和滅菌等設備設施，便于在脫外包時進行必要的清潔、消毒和滅菌。脫外包區(qū)域和包裝車間要有緩沖設施，如氣閘、緩沖，緩沖間的門要有連鎖，若包裝材料是經(jīng)傳遞窗進入包裝車間，傳遞窗要有連鎖和消毒滅菌裝置[3]。

3.2.3 使用控制

包裝材料進入包裝車間后，要有專門的處理間進行存放，其環(huán)境要受到嚴格控制。處理區(qū)域只能允許一種包裝材料產(chǎn)品處置，如果存放其他包裝材料時，要有明確的狀態(tài)標識，并進行嚴格定置。所有處理完畢等待使用的包裝材料，須在規(guī)定時間內(nèi)使用完畢，消毒滅菌須在規(guī)定時間內(nèi)完成及使用完畢，剩余包裝材料必須在規(guī)定時間內(nèi)退庫或作其他處理。

3.3 空氣污染防控

3.3.1 藥品生產(chǎn)企業(yè)的環(huán)境控制

藥品生產(chǎn)的環(huán)境包括兩部分：一是藥品生產(chǎn)企業(yè)所在環(huán)境；二是藥品生產(chǎn)活動，包括包裝工作所在企業(yè)內(nèi)部環(huán)境。如果僅僅從GMP 實施的技術因素考慮，藥品生產(chǎn)企業(yè)應避免設置在潮濕或干旱、少雨或沙塵暴頻繁的地區(qū)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應選擇空氣條件良好、無水土污染和污染排放源的地區(qū)，所選地區(qū)的水源應滿足生產(chǎn)用基礎用水的質量標準要求，并遠離空氣中含二氧化硫和氯氣等工業(yè)廢氣較多的工業(yè)區(qū)、化工區(qū)、鬧市區(qū)和交通繁雜區(qū)域。同樣，藥品包裝工作區(qū)域應當設置在企業(yè)受污染影響最小的區(qū)域。

3.3.2 空氣通道的控制

人流通道：前室環(huán)境要有足夠空間的緩沖室，氣閘等；要有氣流控制，壓差（10Pa 以上）、連鎖門等裝置。

物流通道：設置環(huán)境受控的包裝材料外包清潔處理區(qū)域；設置有足夠空間的緩沖室，清潔消毒室；設置氣閘、連鎖門（窗）等裝置；要保持10Pa 以上的空氣壓差等?？照{(diào)系統(tǒng)通道：按規(guī)定程序定期或不定期進行通道檢修及管道檢漏、清潔，分別對系統(tǒng)和管道進行清潔、滅菌或部件更換；對動力設備和風機等進行性能測試；進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置。

潔凈廠房：按規(guī)定程序，定期或不定期對廠房的密閉性進行檢測及對包裝車間內(nèi)表面要進行清洗、滅菌和消毒，對包裝車間或區(qū)域的溫濕度、壓力、粒子濃度進行監(jiān)測等[4]。

4 結語

總而言之，企業(yè)可從人員污染、包裝材料污染和空氣污染3個方而防控。藥品包裝過程是藥品生產(chǎn)過程中藥品質量與質量安全風險最高的環(huán)節(jié)，防比污染的發(fā)生極其重要。藥品包裝按對環(huán)境的要求分為內(nèi)包裝和外包裝。包裝的對象涉及無菌原料藥、非無菌原料藥、口服制劑、注射劑等。藥品外包裝主要是要防差錯和防混淆，本文中探討藥品包裝過程的污染防控主要是指原料藥（含無菌原料藥）內(nèi)包裝、口服固體制劑等在凈化區(qū)進行的內(nèi)包裝過程。