余亞信 林寶華 陳秋旻

近年，社會(huì)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，醫(yī)療衛(wèi)生不斷改善，人均壽命明顯延長后老齡化也快速進(jìn)展，糖尿病(DM)患病率急劇增加[1]。糖尿病以高血糖為特征，主要病理機(jī)制包括胰島B細(xì)胞進(jìn)行性破壞和胰島素抵抗，隨著病程進(jìn)展，體內(nèi)胰島素缺乏日益凸顯，因此臨床上經(jīng)常以外源性補(bǔ)充胰島素來治療糖尿病，糾正異常升高的血糖狀態(tài)。中醫(yī)藥是我們民族的偉大瑰寶，中醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病的治療有著豐富的經(jīng)驗(yàn)[2]。津力達(dá)顆粒就是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下被研制出來治療糖尿病的一種中成藥[3]。臨床上已經(jīng)有很多觀察津力達(dá)顆粒降糖療效的研究。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)津力達(dá)顆粒聯(lián)合胰島素治療糖尿病的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，希望能為今后臨床選用降糖藥物提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察對(duì)象：糖尿病患者；②研究設(shè)計(jì)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③干預(yù)措施：對(duì)照組以胰島素為主，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用津力達(dá)顆粒；④療效指標(biāo)：主要包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(PBG)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究；②回顧性研究或者綜述類文章；③未按照隨機(jī)對(duì)照原則設(shè)計(jì)的試驗(yàn)；④不具備可比性結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.2 檢索方案以“津力達(dá)”“胰島素”“糖尿病”“DM”“顆?！?“隨機(jī)對(duì)照”等為檢索詞，組成多種檢索式，分別對(duì)維普資訊數(shù)據(jù)庫VIP(1989年—2019年)和中國知網(wǎng)CNKI (1994年—2019年)進(jìn)行檢索。檢索日期截止2019年12月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)首先閱讀獲篩選文章的題目，若內(nèi)容相關(guān)則繼續(xù)閱讀摘要，如果屬于對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文。相關(guān)文獻(xiàn)最終是否被納入，至少需由2名研究員共同決定，取得一致意見后方可納入。此次所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.4 資料提取和統(tǒng)計(jì)分析按照事先設(shè)計(jì)好的表格，2名研究員背對(duì)背單獨(dú)、逐一對(duì)文獻(xiàn)的相關(guān)資料進(jìn)行提取，提取出來的資料經(jīng)過比對(duì)，確認(rèn)一致后方可使用。最后，使用RevMan 4.2軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本次所納入研究的結(jié)果測量指標(biāo)均是單位一致的計(jì)量資料，故采用加權(quán)均數(shù)差(WMD) 及其95%可信區(qū)間(95%CI)為療效分析統(tǒng)計(jì)量。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn), 若P>0.10，則認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.10 則提示多個(gè)研究結(jié)果間可能存在異質(zhì)性，將使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[4]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況初檢出文獻(xiàn)53篇，閱讀文章題目和摘要以后，只保留11篇做進(jìn)一步篩選。通過全文閱讀，最終僅納入5篇[5-9]。所納入研究的一般情況詳見表1。

表1 納入研究的一般情況

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)此次被納入的5個(gè)研究均表明采取了隨機(jī)對(duì)照的研究方法，但其中僅有2篇[6,8]簡略提及隨機(jī)系列的產(chǎn)生是通過隨機(jī)數(shù)字表法，剩余3篇[5,7,9]具體隨機(jī)方法不詳。所納入的5個(gè)研究均未使用盲法，都沒有描述研究過程是否采用分配方案隱藏。5個(gè)研究均表示各組基線情況相似、具有可比性，其中僅3個(gè)研究[6,8,9]對(duì)各組基線情況進(jìn)行較詳細(xì)描述。研究過程中各組均無病例失訪或者脫落，都未進(jìn)行ITT分析。其中僅有1個(gè)研究[5]簡要提及不良反應(yīng)情況。所納入研究方法學(xué)質(zhì)量情況具體見表2。

表2 所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

2.3 臨床療效共納入5個(gè)研究[5-9]，總計(jì)492例。分別對(duì)各研究治療后所測的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白數(shù)值進(jìn)行Meta分析。

2.3.1 空腹血糖經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=8.78,P=0.07,I2=54.4%)，故統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。Meta分析結(jié)果提示津力達(dá)顆粒聯(lián)合胰島素組降低空腹血糖的幅度大于單純胰島素組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD -0.85,95%CI (-1.14, -0.56)，P<0.00001]。

2.3.2 餐后2 h血糖經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=14.89,P=0.005,I2=73.1%)，故統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。Meta分析結(jié)果提示津力達(dá)顆粒聯(lián)合胰島素組降低餐后2 h血糖的幅度大于單純胰島素組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD -1.21,95%CI (-1.95, -0.46),P=0.001]。

2.3.3 糖化血紅蛋白經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=8.26,P=0.08,I2=51.6%)，故統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。Meta分析結(jié)果提示津力達(dá)顆粒聯(lián)合胰島素組降低糖化血紅蛋白的幅度大于單純胰島素組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD -0.69,95%CI (-0.89,-0.48),P<0.00001]。

2.4 不良反應(yīng)此次納入的研究中僅有1個(gè)研究[5]考察了安全性指標(biāo)，表示治療前后2組患者的血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能以及心電圖均無明顯變化，而且沒有發(fā)生不良事件。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量情況此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的5篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，各個(gè)研究的方法學(xué)質(zhì)量都不高，均存在不同程度的資料報(bào)告不詳?shù)膯栴}。5個(gè)研究均表明采用了隨機(jī)分組的方法，其中僅2個(gè)研究簡單指出是使用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生的隨機(jī)系列，描述均不夠具體，所以均無法判斷各研究的隨機(jī)方法是否科學(xué)、正確可行。各篇均表示2組基線情況具備可比性，但其中僅有3篇對(duì)各組基線情況進(jìn)行較為詳細(xì)的描述，剩余兩篇僅簡單交代，表示各組基線可比。而且所有被納入的研究均未采用盲法，未實(shí)施分配方案隱藏。這一切都可能對(duì)研究結(jié)果造成各種各樣的偏倚，難免導(dǎo)致該系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的影響。

3.2 臨床療效分析對(duì)所納入研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果顯示：津力達(dá)顆粒聯(lián)合胰島素改善血糖的效果明顯優(yōu)于單純胰島素，且這種改善是全方位的，包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白。學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)同，胰島B細(xì)胞破壞和胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的2個(gè)重要病理機(jī)制。胰島素是目前臨床上降血糖效果最好的藥物[2]。而津力達(dá)顆粒是按照傳統(tǒng)中醫(yī)從脾論治糖尿病的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)組方而成的，主要作用是健脾運(yùn)津、益氣養(yǎng)陰，能夠促使脾臟恢復(fù)運(yùn)化水谷精微的功能，改善機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的代謝過程，糾正紊亂的、不平衡的代謝狀態(tài)，協(xié)助改善血糖等全身代謝情況[3,10]。所以津力達(dá)顆粒聯(lián)合胰島素改善血糖明顯優(yōu)于單純使用胰島素。但是，由于所納入的研究質(zhì)量較低，導(dǎo)致此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所得出的證據(jù)說服力有限。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性以及對(duì)未來臨床研究的啟示國內(nèi)外醫(yī)療界在制訂各種疾病防治指南的時(shí)候均越來越重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，基于已有的臨床研究數(shù)據(jù)所進(jìn)行的薈萃分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)早已經(jīng)成為評(píng)價(jià)藥物療效、不良反應(yīng)的重要手段。但通過該種循證醫(yī)學(xué)方法所得出的證據(jù)，其可信度完全取決于所納入原始文獻(xiàn)的研究質(zhì)量。只有基于高質(zhì)量研究所進(jìn)行的Meta分析，才能得出較為可靠的證據(jù)。此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅納入5個(gè)研究，全部是已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，整體樣本量僅492例，各研究的療程均很短(最長僅3個(gè)月)，考察的結(jié)局指標(biāo)很有限(僅空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等)，且這些指標(biāo)均只限于實(shí)驗(yàn)室測量所得，總體文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)不理想，必將致使結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的影響。而且，中醫(yī)臨床提倡辨證論治，即有是證，用是方。津力達(dá)顆粒主要作用是健脾運(yùn)津、益氣養(yǎng)陰，且兼有清熱、化濕和活血的功效，故應(yīng)該對(duì)屬于脾失健運(yùn)、氣陰兩虛證型的糖尿病患者效佳，尤其是那些兼有內(nèi)熱、濕阻、瘀血病機(jī)的患者。但此次所納入的研究基本未對(duì)所納入的糖尿病患者進(jìn)行嚴(yán)格的辨證分型，這不符合中醫(yī)的用藥原則。另外，糖尿病屬于慢性終身性疾病，醫(yī)生在治療糖尿病的過程中，改善血糖可以說僅僅是手段，臨床的最終目標(biāo)是希望通過降低異常升高的血糖后，能夠盡可能地延緩，甚至避免患者出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病性腎臟病變或者壞疽、糖尿病足等慢性并發(fā)癥，盡可能地延長患者的壽命，提高他們的生存質(zhì)量[11]。但此次所納入的各個(gè)研究治療時(shí)間、觀察時(shí)間皆很短暫，且均僅考察實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，未考察與糖尿病患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)，比如腦血管、心血管事件的致殘率和致死率等。建議今后臨床可在中醫(yī)辨證論治理論的指導(dǎo)下，更多地開展多中心、大樣本、長隨訪期的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證津力達(dá)顆粒聯(lián)合胰島素治療糖尿病的療效和安全性。