鄔曉東 鄒 瑩 吳 迪 梁 昆 于禮建

骨轉(zhuǎn)移是臨床上常見的晚期惡性腫瘤轉(zhuǎn)移部位之一，其中肺癌、乳腺癌、前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移比例可高達(dá)70%[1]。而骨痛是骨轉(zhuǎn)移最突出的臨床癥狀之一，其分子機(jī)制主要集中在癌細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞釋放致痛因子、腫瘤細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞異常活化、中樞敏化方面，可誘發(fā)病理性骨折、椎體壓迫截癱等并發(fā)癥[2]，約50%以上的患者會出現(xiàn)持續(xù)存在且間斷加重性的疼痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3]。目前大量臨床實踐及研究表明，外照射放療對于緩解骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛具有一定的作用，一般認(rèn)為放療使腫瘤縮小或抑制正常骨細(xì)胞釋放化學(xué)的疼痛介質(zhì)，并能減輕腫瘤對周圍組織的壓迫，約60%～90%的患者可以達(dá)到較好的止痛作用[4-6]。但放療具有局限性，對于單發(fā)的骨轉(zhuǎn)移病灶具有較好的效果，但對于廣泛的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶放療則難以實施[7]。另外放療的毒副反應(yīng)也是不可忽視的存在，放療期間常見消化道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性皮膚損害等，影響患者的生存質(zhì)量及治療的依從性[8]。

在越來越重視患者生存質(zhì)量及心理影響的當(dāng)代醫(yī)學(xué)理念下，尋求具有療效更佳、不良作用更低的中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛療法是臨床研究的重點之一。中藥延胡索在中醫(yī)古籍中具有活血、理氣、止痛、通小便的四大作用，目前臨床研究及基礎(chǔ)研究均表明其具有良好的止痛作用[9，10]。本研究納入骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛患者，探討大劑量延胡索配合三階梯止痛及放療治療骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛的療效，包括鎮(zhèn)痛效果、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)等方面的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究共納入50例病例，均為2018年1月—2020年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院治療的患者，經(jīng)臨床或病理診斷為惡性腫瘤并伴有骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組、治療組(大劑量)，每組25例。治療組(大劑量)中男性10例，女性15例；平均年齡56歲；病種包括肺癌8例、宮頸癌5例、鼻咽癌4例、腸癌3例、乳腺癌3例、胰腺癌1例、腎癌1例。對照組中男性10例，女性15例；平均年齡57歲；病種包括肺癌8例、宮頸癌5例、鼻咽癌4例、腸癌3例、乳腺癌3例、胰腺癌1例、腎癌1例。治療組與對照組在一般資料在基線特征和臨床特點方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①癌痛病因直接由惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起，且NRS評分>3分；②年齡≥30歲，≤75歲；③KPS評分≥40分，性別不限，預(yù)計生存期≥3個月；④心、肝、腎臟功能無嚴(yán)重障礙；⑤語言表達(dá)能力正常，對自身疼痛及一般狀況有判斷能力，且能合作評價疼痛及生活質(zhì)量內(nèi)容等；⑥了解并同意接受該項治療，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②不能按照課題要求進(jìn)行治療者；③進(jìn)行阿片類藥物劑量滴定3 d后，NRS評分仍≥7分的患者；④惡液質(zhì)患者；⑤對阿片類藥物過敏者；⑥智力或精神障礙的患者。

1.4 脫落與退出標(biāo)準(zhǔn)①研究過程中無法控制疼痛，進(jìn)行阿片類藥物劑量滴定3 d后，NRS評分仍≥7分的患者；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件需要停止研究者，并詳細(xì)記錄該不良事件；③經(jīng)對癥處理仍不能耐受阿片類藥物不良作用者；④研究過程中出現(xiàn)病情惡化者；⑤研究過程中自行或家屬要求退出者。

1.5 治療方法將50例骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性癌痛患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分為對照組(阿片類藥物)、大劑量治療組(阿片類藥物+50 g延胡索)。各組按照常規(guī)劑量進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移灶放療，并配合三階梯治療原則進(jìn)行阿片類藥物滴定，使疼痛達(dá)到PR，其中治療組采用延胡索單藥煎湯口服，每日1次，15 d為一療程。

1.6 觀察指標(biāo)疼痛評估:采用數(shù)字疼痛分級法(NRS)，0 表示無痛，10 表示劇痛，以 1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～9為重度疼痛。CR：完全緩解，治療后疼痛完全緩解；PR：部分緩解，疼痛明顯減輕，睡眠基本不受影響，基本可以正常生活；MR：疼痛較治療前減輕，但仍自覺明顯疼痛，睡眠、生活仍受影響；NR：治療無效，疼痛與治療前比較無減輕。完全緩解或部分緩解及睡眠不受影響為有效。生存質(zhì)量評分:采用KPS(Karnofsky)功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)。以 KPS 評分80分以上為非依賴級，即生活自理級；50～70分為半依賴級，即生活半自理；50分以下為依賴級，即生活需要別人的幫助。分別在患者入院當(dāng)天6 h內(nèi)、出院當(dāng)天進(jìn)行評估并記錄。不良反應(yīng):統(tǒng)計各組治療期間惡心嘔吐、頭痛頭暈、腹瀉、便秘、局部皮膚瘙癢紅斑、排尿困難發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者NRS評分變化比較治療前2組NRS評分比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。2組NRS評分治療前后分別比較，差異均有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組NRS評分與對照組比較，差異有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組與對照組的NRS下降的平均分分別為4.38、2.56，提示治療組疼痛減輕的程度較對照組明顯。 見表1。

2.2 2組患者KPS評分變化比較治療前2組KPS評分比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。2組KPS評分治療前后分別比較，差異均有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組KPS評分與對照組比較，差異有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組與對照組的KPS升高的平均分分別為17.64、13.68，提示治療組一般狀況的改善作用較對照組明顯。見表2。

表1 2組患者NRS評分變化比較 (例，

表2 2組患者KPS評分比較 (例，

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療組較對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率低，其中治療組與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (例，%)

3 討論

臨床上約70%的惡性腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，轉(zhuǎn)移灶對治療大多不敏感，約90%的患者因轉(zhuǎn)移灶引發(fā)的并發(fā)癥而死亡[11]。骨轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤中比例可高達(dá)70%[1]，其中骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛是最常見的疾病，大多數(shù)患者為中重度疼痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至影響患者的心理健康，對于后續(xù)抗腫瘤治療的依從性有嚴(yán)重影響。雖然目前臨床上常用放射線治療骨轉(zhuǎn)移灶，對于減輕腫瘤壓迫所引起的疼痛有一定療效，但放療的不良作用亦不可忽視，如胃腸道反應(yīng)、放射性皮炎、骨髓抑制等。因此，臨床上尋求療效佳、不良作用低的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，是目前亟需解決的問題。中藥延胡索為罌粟科紫堇屬多年生草本植物，在中醫(yī)古典籍《本草綱目》中記載曰“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”，有活血、理氣、止痛、通小便的四大作用，尤其在鎮(zhèn)痛方面具有顯著作用，自古至今一直沿用于臨床理氣止痛。目前西藥藥理研究亦證明延胡索的主要活性成分為異喹啉生物堿，其中的延胡索乙素鎮(zhèn)痛作用最為顯著，而脂溶非酚性生物堿更具有抗腫瘤作用[12]。

本研究基于此進(jìn)行探索，納入50例經(jīng)臨床或病理診斷為惡性腫瘤并伴有骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛的患者，比較大劑量延胡索配合三階梯止痛及放療治療骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛的療效。研究結(jié)果表明，治療組比對照組可明顯改善中重度骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果、生存質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究尚存在樣本數(shù)據(jù)不足，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行統(tǒng)計分析并進(jìn)行臨床推廣將會是今后繼續(xù)研究的方向。