王瀟，許愛國

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種呼吸系統(tǒng)常見病，以持續(xù)氣流受阻為特征，嚴(yán)重危害人類健康，10 a后將成為全球第三大死因[1]，慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)及并發(fā)癥均會嚴(yán)重影響患者預(yù)后。頻繁急性加重的COPD指：每年COPD急性加重≥2次[2]。肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是COPD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，右心導(dǎo)管檢查是PAH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因該檢查項目昂貴、有侵入性，導(dǎo)致其使用受到限制。多普勒超聲心動圖(Doppler echocardiography，DE)具有無創(chuàng)、經(jīng)濟的優(yōu)點，成為可疑PAH的首選檢查[3]，但對可疑PAH者的密切隨訪和預(yù)測能力不足。因此，越來越多的研究者致力于尋找能夠協(xié)助診斷COPD繼發(fā)PAH的無創(chuàng)且容易獲得的生物標(biāo)記物。研究表明COPD的進展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，N端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-pro BNP)是公認(rèn)的心衰指標(biāo)[4]。目前對于頻繁急性加重的COPD并發(fā)PAH的研究甚少。本研究采用DE測定患者的肺動脈壓，收集多項生物標(biāo)記物并進行分析，探討頻繁急性加重的COPD并發(fā)PAH的危險因素，分析NLR、NT-pro BNP對頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年4月至2020年4月住院的頻繁急性加重的122例COPD患者的病歷資料，男90例，女32例，年齡40～90歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺癌、肺栓塞、哮喘等疾??；(2)患先天性心臟??；(3)患風(fēng)濕結(jié)締組織疾病；(4)合并嚴(yán)重的肝腎功能不全；(5)合并血液系統(tǒng)疾病。

1.2 研究方法收集所有納入對象的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙指數(shù)、COPD病程。收集多項血清學(xué)檢驗結(jié)果。血常規(guī)項目：白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(neutrophil，NEUT)、淋巴細(xì)胞計數(shù)(lymphocytes，LY)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)。血生化項目：白蛋白、NT-pro BNP。炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)。記錄所有納入對象的肺動脈壓和右室徑。

1.3 分組根據(jù)DE測得的肺動脈壓將研究對象分為兩組：將PAP<35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者納入非PAH組(60例)和將PAP≥35 mmHg的患者納入PAH組(62例)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組性別、年齡、病程、吸煙指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 實驗室指標(biāo)PAH組NEUT、NLR、NT-pro BNP水平高于非PAH組，LY、白蛋白水平低于非PAH組，右室徑大于非PAH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組WBC、ESR、CRP、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

2.3 NEUT、LY、NLR、NT-pro BNP及白蛋白截斷值水平的確定分別繪制NEUT、LY、NLR、NT-pro BNP、白蛋白診斷頻繁急性加重的COPD并發(fā)PAH的ROC曲線，得出各個指標(biāo)的最佳臨界值及相應(yīng)的靈敏度與特異度。見表3。

2.4 頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的危險因素NLR>5.61、NT-pro BNP>590.61 ng·L-1是頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 NT-pro BNP、NLR對頻繁急性加重的COPD繼發(fā) PAH的預(yù)測效能

表4 頻繁急性加重的COPD并發(fā)PAH的logistic回歸分析

3 討論

COPD患者因長期缺氧可導(dǎo)致肺血管收縮甚至重塑，進而繼發(fā)PAH。AECOPD常常存在嚴(yán)重的感染、缺氧、炎癥反應(yīng)，這些因素均可加快PAH的形成，導(dǎo)致心功能不全，又因機體高代謝狀態(tài)、胃腸道淤血等因素導(dǎo)致營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響預(yù)后[5-6]。頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH對患者的生活質(zhì)量威脅更嚴(yán)重。因此，對頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得尤其重要，但因早期PAH無特異的臨床表現(xiàn)難以識別[7]，故需尋找可靠的生物標(biāo)記物協(xié)助頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的預(yù)測。

Humbert等[8]發(fā)現(xiàn)PAH患者肺血管重塑除了內(nèi)皮細(xì)胞功能的病理損傷外，還有炎癥細(xì)胞在血管周圍過度浸潤，炎癥細(xì)胞的血管周圍浸潤通常先于結(jié)構(gòu)性肺血管重構(gòu)，表明炎癥和免疫系統(tǒng)的紊亂有促進肺血管重塑的作用。陳康勰等[9]指出，急性加重的COPD 患者處于應(yīng)激狀態(tài)，糖皮質(zhì)激素及兒茶酚胺水平升高，進而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計數(shù)下降。本研究發(fā)現(xiàn)，PAH組NEUT較非PAH組高，LY水平低，與既往研究結(jié)果[8-9]相符。近年來NLR受到廣泛的關(guān)注，NLR是一個可以反映機體NEUT與LY的平衡狀態(tài)的綜合指標(biāo)，目前已有很多其與炎癥相關(guān)疾病的研究，例如惡性腫瘤[10]、潰瘍性結(jié)腸炎[11]和ANCA相關(guān)性脈管炎[12]等。Zuo等[13]對AECOPD合并PAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，PAH組NLR高于非PAH組，本研究也發(fā)現(xiàn)頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH組NLR較非PAH組高。NT-pro BNP是公認(rèn)的心衰標(biāo)志物，而頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH后可導(dǎo)致右心室前負(fù)荷增加，嚴(yán)重者將發(fā)生右心功能衰竭，因此有較多的研究者探討NT-pro BNP與COPD及PAH之間的關(guān)系。王娜娜等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)NT-pro BNP與肺動脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PAH組NT-pro BNP高于非PAH組，與既往多個研究[15-18]結(jié)果相符。

Nursalim等[19]研究表明單一檢測NEUT或LY評估患者的臨床預(yù)后價值較低，與之結(jié)論大致相符，本研究發(fā)現(xiàn)NEUT及LY并非頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的獨立危險因素，表明單一的NEUT或LY并不能作為其重要的預(yù)測指標(biāo)。Zuo等[13]對AECOPD合并PAH研究發(fā)現(xiàn)，NLR的ROC曲線AUC為0.701，最佳臨界值取4.65時靈敏度為81.2%，特異性為59.5%，然而NLR并非AECOPD合并PAH的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，NLR在預(yù)測頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的ROC曲線中AUC為0.688，當(dāng)NLR取最佳臨界值5.61時，靈敏度為95.2%，特異度為46.7%，與之不同的是，本研究進行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR>5.61是頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的獨立危險因素。結(jié)合既往的研究及本研究結(jié)果，表明NLR作為一種炎癥的綜合指標(biāo)，對頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH有值得肯定的臨床預(yù)測價值。此外，NLR通過血常規(guī)計算NEUT與LY的比值即可獲得。因此，對于醫(yī)療機構(gòu)相對落后的社區(qū)醫(yī)院來說，NLR對于預(yù)測頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH具有很高的臨床價值。李湘榮[17]研究發(fā)現(xiàn)NT-pro BNP可對COPD合并慢性呼吸衰竭的嚴(yán)重程度進行預(yù)測。Jin等[20]研究表明BNPrs198389基因座G等位基因、rs6668352基因座A等位基因和rs198388基因座T等位基因是COPD患者繼發(fā)PAH的高風(fēng)險因素。本研究通過ROC曲線分析顯示，當(dāng)NT-pro BNP取最佳臨界值590.61 ng·L-1時，靈敏度為66.1%，特異度為83.3%，AUC為0.789，多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)NT-pro BNP>590.61 ng·L-1是頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的獨立危險因素。因此，對于臨床疑似PAH患者可結(jié)合NT-pro BNP水平評估是否進行多普勒超聲心動圖或右心導(dǎo)管檢查來進一步明確診斷，在一定程度上也減少了醫(yī)療資源的浪費。

綜上所述，頻繁急性加重的COPD患者繼發(fā)PAH者NEUT、NT-pro BNP、NLR明顯升高，LY、白蛋白明顯降低。NLR>5.61、NT-pro BNP>590.61 ng·L-1是頻繁急性加重的COPD繼發(fā)PAH的獨立危險因素，在PAH的預(yù)測上有一定的價值。因此，臨床上關(guān)注NT-pro BNP、NLR指標(biāo)水平，有助于早期識別頻繁急性加重的COPD繼發(fā)的PAH，以更好地協(xié)助臨床醫(yī)生診療。