牛春燕， 張 強， 趙向陽

1 南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院(東南大學附屬中大醫(yī)院溧水分院)， 南京211200；2 廈門大學醫(yī)學院， 福建 廈門 361102

NAFLD已影響到全球25%的成年人，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纖維化是肝硬化、肝細胞癌(HCC)和肝衰竭的高危因素，正在成為肝移植的主要適應證和HCC的主要病因[1]。NAFLD定義為不存在大量飲酒(安全閾值內的飲酒)情況下發(fā)生的肝臟脂肪變性，與酒精性肝病(ALD)的區(qū)別主要取決于飲酒量。傳統(tǒng)觀念認為，經(jīng)常飲酒，即使在安全閾值內的肝臟及肝外疾病進展或患病風險(包括惡性腫瘤)也會增加。但也有研究[2-3]認為少-中量(即適度)飲酒可降低肝纖維化發(fā)生率和NAFLD的全因死亡率，以及代謝性疾病、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和某些腫瘤的風險。NAFLD與代謝綜合征(MetS)密切相關，后者是NAFLD發(fā)病率和病死率的最常見原因[4]，飲酒可能是MetS和肝病的惡化因素。關于飲酒對NAFLD的利與弊觀點一直存在爭議?？赡苡捎谘芯吭O計、研究方法、評估標準等的不一致導致了結果的差異。明確飲酒對NAFLD的影響，將對NAFLD的個體化治療策略制訂、改善其預后提供依據(jù)。

1 飲酒程度和量的評估

1.1 飲酒或者濫用：調查問卷評估 準確的飲酒量是正確診斷NAFLD和ALD的必要前提，通常使用問卷調查。但多數(shù)研究中患者的飲酒量信息來源于患者自評或者簡單詢問，迄今公認、能夠正確評估飲酒和飲酒量的工具較少。酒精使用障礙識別測試(alcohol use disorder identification test，AUDIT)[5]包含10項內容，可識別近期有無飲酒或依賴，但用時過長；AUDIT的簡化版(AUDIT-C)僅有3個問題，對酗酒和依賴的判斷有很好的特異性，但對中度飲酒的診斷有效性尚未肯定；另一個單一問題問卷[過去1年中，你有多少次一天之內飲用5份標準酒(男性)/4份標準酒(女性)或更多的酒？][6](1份標準酒以下簡稱1份酒)可用于確定在初級保健中危險飲酒的個人，但仍然不能明確酗酒和酒精性肝硬化的風險，而且終生飲酒量的計算仍不精確。

1.2 飲酒量的確定

1.2.1 標準飲酒量的確定 大型流行病學調查發(fā)現(xiàn)病死率與飲酒呈“J”形曲線關系，在反轉點(戒酒者與飲酒者病死率相等之點)女性和男性平均飲酒量分別為25～30 g/d和40 g/d[7]。1份酒定義為5盎司(oz)紅酒、3 oz加強葡萄酒(酒精含量15%～22%)、12 oz啤酒或1.5 oz蒸餾型飲料(白酒)/烈性酒，每份酒含酒精12～14 g。美國定義1份標準酒為14 g或18 ml或0.6 oz純酒精飲料[8](圖1)。另外一種方式以10 g/單位酒精的倍數(shù)計算，即一個單位相當于10 g酒精，據(jù)此歐洲和美國肝病學會(EASL、 AASLD)指南推薦安全飲酒量閾值為女性<20 g/d、男性<30 g/d[9]，或女性/男性分別為14/21單位/周(美國標準)，女性/男性分別為2/3單位/d(歐洲標準)。亞太肝病學會(APASL )指南定義男性飲酒<20 g/d、女性<10 g/d為“安全”。大部分臨床試驗以上述cut-off值區(qū)分ALD和NAFLD，而且以成人為研究對象，但并未考慮到酗酒的有害影響，特別是對年輕人及老年人長期飲酒的累積影響。

圖1 標準飲品及其相應酒精含量的描述和定義

1.2.2 不同飲酒量/程度的定義 Yamada等[10]定義輕度飲酒為飲酒≤20 g/d。Suzuki等[11]定義為：不飲酒/微量飲酒(<70 g/周)，少量/輕度飲酒(≥70及<140 g/周)，適度飲酒(≥140及<280 g/周)，過量飲酒(≥280 g/周)。Gunji等[12]定義為：輕度飲酒40～140 g/周，中度飲酒140～280 g/周。Dunn等[13]定義少量飲酒為平均1份酒/d，適度飲酒為男性<20 g酒精/d，女性<10 g/d。Hajifathalian等[14]定義少量飲酒為平均每天攝入0.5～1.5份酒(7～21 g/d)。美國國家酗酒研究所認為，女性飲酒超過7份/d有害，但飲用兩份酒(含20 g酒精)的女性仍然屬于NAFLD范疇(<140 g/周)。

美國國家健康與營養(yǎng)檢查調查[15]定義大量/過量飲酒為男性>3份酒/d、女性>2份酒/d(1份酒=12 oz 啤酒或1杯5 oz葡萄酒或1.5 oz 烈性酒)。AASLD發(fā)布的NAFLD診斷和管理指南建議：疑似NAFLD患者大量飲酒標準是男性持續(xù)或最近每周飲酒>21標準單位，女性每周飲酒>14標準單位[16]。暴飲定義為：每周在約2 h內男性飲用≥5份酒、女性≥4份酒，血液中酒精濃度≥0.08%[8]。WHO(2018)定義[17]，間歇性重度飲酒或暴飲特指在過去的1個月內在一個場合中飲入≥60 g酒精。由此可見，迄今對飲酒量和飲酒程度的定義缺乏統(tǒng)一標準。

2 輕度-適度飲酒對NAFLD的保護作用

2.1 輕度-適度飲酒對NAFLD保護作用的研究 已有多項研究[11,18]發(fā)現(xiàn)輕-中度飲酒對肝臟酶學和組織學、MetS和胰島素抵抗(IR)、NASH和纖維化發(fā)生與進展具有改善作用，以及降低心血管不良預后的風險。Dunn等[13]認為相對于終生戒酒者，少量飲酒可降低NAFLD患病率及NASH發(fā)生率，每天一杯葡萄酒對有CVD和NAFLD風險的患者具有保護作用。與不飲酒者比較，NAFLD患者肝纖維化風險降低44%，肝細胞氣球樣變減輕34%，因此飲酒<70 g/周與晚期肝纖維化風險顯著降低可能相關[19]。病理組織學研究[20]發(fā)現(xiàn)，與不飲酒者相比，低度飲酒(≤2份酒/d)與脂肪變性和肝酶水平的改善、NASH的減輕有關。每天1.5份酒(7～21 g酒精)可顯著降低NAFLD患者的全因死亡率(調整年齡、吸煙因素后，男性、女性及老年人死亡風險分別降低36%、60%及57%；年輕患者死亡風險未顯示明顯降低)，低纖維化風險的NAFLD患者少量飲酒對全因死亡率具有顯著保護作用，減少心血管事件、MetS和IR的發(fā)生；而飲用≥1.5份酒/d(≥21 g酒精/d)則與病死率增加明顯相關[14]。一項平均隨訪時間為18年的前瞻性研究[21]證實，飲酒<70 g/周可降低NAFLD患者的肝纖維化程度，患肥胖癥(BMI>30 kg/m2)和糖尿病等共病的概率明顯低于終生戒酒者。地中海飲食及國際指南針對NAFLD及MetS推薦有限的飲酒(低-中度)[16,22]，葡萄酒/紅酒是地中海飲食中的經(jīng)典組分之一，酒精含量10%～13%，地中海飲食中適度/無過量飲酒與全因死亡率呈負相關[23]。

2.2 飲酒對肝臟保護作用的可能機制 有研究發(fā)現(xiàn)少量/輕度飲酒(定義為≤20 g/d)可升高脂聯(lián)素水平、改善脂質代謝、增強胰島素敏感性[24]，并減輕肝纖維化和肝細胞損傷[10]，顯著增加凝血酶原時間活性、降低透明質酸和Ⅲ型前膠原N肽活性。適度飲用發(fā)酵酒精飲料如啤酒，可通過與脂聯(lián)素受體1表達相關的機制減輕飲食誘導的小鼠NAFLD[25]。肝巨噬細胞被Toll樣受體4(TLR4)信號通路激活，以及繼之的炎性因子增加是NASH的重要發(fā)病機制，少量飲酒(≤20 g/d)的NAFLD患者CD14表達顯著降低， TLR4和STAT3表達也下降，與大量飲酒(>60 g/d)相比，少量飲酒可能不足以增加腸源性脂多糖(LPS)水平[10]。酒精還可通過抑制免疫反應控制NASH的活動性，機制為減少LPS誘導的NF-κB啟動子活性，從而減少下游TNFα、IL-6和IL-1β的產生，另外飲酒還可使巨噬細胞的M1表型轉變?yōu)镸2，有助于進一步緩解炎癥狀態(tài)[26]。少量-適度飲酒還可能有效抑制巨噬細胞來源的促炎細胞因子、降低炎性因子水平[27]，延緩NASH進展。葡萄和葡萄酒中的多酚類物質具有很強的抗氧化性和清除超氧化物能力、抗炎以及潛在抗癌作用[28]；可升高高密度脂蛋白膽固醇、保護內皮細胞免受脂質過氧化損傷[3]；還可減輕氧化應激、調節(jié)內皮一氧化氮合酶和脂質修飾。多酚類中的白藜蘆醇可在體外抑制NF-κB的活性。一項最新動物研究[29]發(fā)現(xiàn)，適度慢性酒精攝入可通過多種機制緩解小鼠NAFLD，包括產生無毒脂質，降低纖維化和促炎基因表達，恢復線粒體功能以及可能刺激蛋白酶體活性，顯示了對高脂飲食小鼠NAFLD的保護作用。

3 飲酒對肝臟的危害作用

3.1 飲酒對肝臟危害作用的研究證據(jù) 一項隊列研究[30]發(fā)現(xiàn)，即使飲酒量較低也會增加脂肪肝患者晚期肝病和HCC的風險，低(0～9 g/d)至適度飲酒(男性10～30 g/d，女性10～20 g/d)可降低病死率和CVD風險，但僅限于不吸煙者。重度不定期飲酒(男性>60 g/d、女性>48 g/d但<140 g/周)與肝纖維化進展強烈相關[31]。大量飲酒及暴飲對NAFLD無保護作用[21]。適度飲酒的NAFLD成人非侵入性纖維化標志物升高，提示可能促進NAFLD纖維化的發(fā)生，而纖維化是NAFLD未來肝病相關發(fā)病率和總病死率的最佳預測因素[32]。瑞典一項研究[33]顯示，每周飲用最多13份酒與組織學低纖維化分期相關，然而血液中磷脂酰乙醇(一種反映飲酒的標志物)水平升高與高纖維化分期相關，提示酒精性肝損傷的劑量效應。有研究[34]顯示，輕度(1～9.9 g/d)或中度(男性10～29.9 g/d，女性10～19.9 g/d)飲酒對脂肪性肝病不同階段(如是否存在晚期纖維化)的進展具有不同影響，對肥胖者影響更強，也證明了酒精性肝損傷的劑量效應、酒精與代謝紊亂的協(xié)同作用，而且飲酒對肝臟保護抑或損傷作用與肝病所處不同病理階段有關。純酒精可產生大約7.1 kcal/g的熱量，過量飲酒和/或ALD與肥胖相關的代謝異常共存比例和患病率正在逐漸增加，且二者存在相互及協(xié)同作用[35]，加重了代謝性因素對肝臟的損傷，促進HCC的發(fā)生；飲酒>10 g/d會以劑量依賴方式增加晚期肝病的風險，而與混雜因素無關；每天1份非葡萄酒飲料或2份葡萄酒將使晚期肝病的風險加倍。少量飲酒與不飲酒者相比，NAFLD患者進展為HCC的風險顯著升高[36]。意大利一項對45 553名健康成年人中位隨訪14年的癌癥與營養(yǎng)前瞻性調查[37]中，出現(xiàn)了154例直腸癌，認為吸煙和飲酒是直腸癌的兩個獨立危險因素。弗雷明翰心臟研究中心的橫斷面研究[38]，在排除大量飲酒、對比飲酒方式后顯示，飲酒仍然是NAFLD的危險因素。

3.2 酒精導致肝損傷的機制 酒精性肝細胞脂肪變、炎癥和死亡可誘導釋放損傷相關分子模式如線粒體DNA和高遷移率族蛋白B1，腸道細菌過長、腸黏膜屏障受損和菌群失調導致病原相關分子模式升高，如LPS和細菌DNA，被TLR4感知后激活內在免疫，誘導炎性細胞因子釋放，激活Kupffer細胞和中性粒細胞，放大肝臟微環(huán)境中的炎癥。同步的活性氧簇(ROS)激活適應性免疫導致蛋白加合物產生和細菌抗原易位增加。酒精直接誘導肝細胞產生趨化因子，通過NF-κB介導的轉錄刺激LPS觸發(fā)Kupffer細胞產生TNF，microRNA表達增加，引起臨床病理綜合征[39]。慢性飲酒可通過細胞色素 P4502E1介導而影響乙醇氧化。乙醛具有高毒和致癌性，結合于蛋白后導致細胞器結構和功能改變，誘導新的抗原產生，通過呼吸鏈ROS減少ATP產生，降低乙醛脫氫酶活性。酒精誘導的肝臟表觀遺傳改變可導致肝細胞和免疫細胞功能失調和氧化應激。酒精可誘導肝細胞凋亡，機制包括線粒體(內源性)凋亡途徑的激活、caspase依賴性和非依賴性凋亡途徑的激活和內質網(wǎng)應激[40]。

4 研究中尚需優(yōu)化的問題

飲酒對NAFLD影響的研究結論不同，可能與研究設計、研究方法不同，以及飲酒信息等缺乏統(tǒng)一量化標準等有關，將來需要有更加確鑿的、均質化的結果以進一步證實飲酒與NAFLD的關系，具體如下：(1)大部分研究屬于橫斷面、回顧性研究，研究對象以成人為主，以非侵入性方法診斷和評估NAFLD的嚴重程度，需要設計更加合理、基于肝病理組織學依據(jù)的大樣本、基礎研究[32,41]及隨機對照研究。(2)飲酒呈保護作用及負性效應的一些研究未區(qū)分飲酒量及終生還是當前戒酒，或者是僅對已處于NASH狀態(tài)或晚期纖維化患者進行研究，缺乏飲酒的類型、模式、頻度以及性別、年齡、遺傳背景、個體對酒精的易感性、疾病所處階段分層。(3)NAFLD的診斷很大程度依賴于準確的飲酒史，而目前研究中所定義的飲酒量仍較粗略。雖然AASLD指南建議NAFLD患者不應大量飲酒[16]，但目前除了完全戒酒，尚無關于如何就飲酒向患者提供最佳建議的指南，對于不同程度飲酒量缺乏統(tǒng)一量化定義，以及飲酒的評估工具。(4)與不飲酒者比較，適度飲酒的NAFLD患者主要為男性、當前吸煙、更多鍛煉、ALT水平升高、更低的BMI和糖尿病風險者[14]。其他可能夸大適度飲酒對NAFLD保護作用的因素包括社會經(jīng)濟地位和受教育程度較高以及更好的飲食模式和整體健康狀況。共存的代謝紊亂和性別作為混雜因素不僅會影響飲酒模式，還會影響肝纖維化的嚴重程度，并混淆適度飲酒的任何假定保護作用[42]。

5 結論

當前關于飲酒對NAFLD的利弊影響觀點存異，較為明確的是，酒精以劑量依賴性方式產生肝損傷，大量飲酒無益于NAFLD，少-適度飲酒對NAFLD具有保護作用但尚需進一步證實。前文所述的混雜因素及多種因素致使NAFLD患者之間具有迥然不同的個體化特征。需要強調的是，少量-適度飲酒應視為一種在NAFLD治療中對其他干預措施的補充而不是替代方法，這與地中海飲食原則的出發(fā)點一致。因此研究重點應該關注個性化的風險評估，而不是依賴于對飲酒量和性別的粗略分類來關注NAFLD患者的病死率，特別是飲酒量、持續(xù)時間、頻度、類型和模式應與基線時的肝臟形態(tài)、功能、病理學特征，肝損傷的嚴重程度，以及個體胖瘦、對酒精的易感性、伴隨NAFLD的各種危險因素相結合，作出飲酒的利害影響結論。

作者貢獻聲明：牛春燕負責課題設計，資料分析，撰寫論文；張強負責收集和整理數(shù)據(jù)；趙向陽負責分析數(shù)據(jù)和核對信息。