余 荻， 楊旭瑤， 趙錦涵， 釧莉雪， 常 江

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是涵蓋非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進(jìn)展期纖維化、肝硬化、肝癌的一組疾病譜。近年來，NAFLD患病率不斷攀升。一項(xiàng)薈萃分析[1]報(bào)道了亞洲NAFLD的患病率為29.62%，且隨時(shí)間推移顯著增加(1999年-2005年為25.28%，2006年-2011年為28.46%，2012年-2017年為33.90%)。另一篇針對(duì)中國人群的系統(tǒng)綜述[2]表明中國NAFLD的患病率為29.2%，NAFLD正逐漸成為我國慢性肝病的主要原因之一。隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的推進(jìn)，少數(shù)學(xué)者開始關(guān)注心理因素對(duì)NAFLD的致病作用。研究[3-5]表明，焦慮可能是一種與NAFLD相關(guān)的情緒因素。本文就焦慮與NAFLD的相關(guān)性及其共有影響因素進(jìn)行綜述，以便為NAFLD的預(yù)防及治療找到新的研究方向。

1 焦慮與NAFLD

目前，涉及焦慮與NAFLD的研究較少。陶葉婷等[3]調(diào)查了NAFLD人群的情緒狀況后發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，NAFLD組輕度及以上焦慮占比明顯較高。Elwing等[4]對(duì)NASH患者進(jìn)行心理評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，NASH組廣泛性焦慮障礙的終身患病率顯著高于對(duì)照組，且相較無精神障礙的NASH患者，伴有廣泛性焦慮障礙的NASH患者更易進(jìn)展為嚴(yán)重的肝纖維化。一項(xiàng)納入567例NAFLD患者的橫斷面研究[5]顯示焦慮評(píng)分與肝小葉炎癥及門靜脈區(qū)纖維化程度相關(guān)。焦慮致NAFLD的機(jī)制可能與其慢性應(yīng)激狀態(tài)下炎癥和脂肪分解的增強(qiáng)有關(guān)。研究[6]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激使小鼠內(nèi)臟脂肪中炎癥因子水平(IL-6、IL-1β等)明顯升高，循環(huán)游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)含量上升；同時(shí)，肝內(nèi)TG、TC顯著增高，脂質(zhì)沉積明顯。Corona-Pérez等[7]證實(shí)慢性應(yīng)激使中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞增多并導(dǎo)致肝臟輕度纖維化。這提示焦慮所致慢性應(yīng)激可能誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)生炎癥并增強(qiáng)外周脂肪分解，從而增加FFA入肝造成肝脂肪變性。上述研究表明，焦慮與NAFLD的炎癥、脂質(zhì)浸潤及纖維化可能存在一定聯(lián)系，但其相互作用的具體機(jī)制仍不明確。

2 焦慮與NAFLD的共同影響因素

2.1 肥胖 肥胖是全球主要的公共衛(wèi)生問題之一，對(duì)人的軀體、情緒產(chǎn)生持久影響。目前，肥胖與NAFLD之間的聯(lián)系已得到大量證實(shí)。一項(xiàng)橫斷面研究[8]顯示，高腰圍、內(nèi)臟脂肪和BMI是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素之一。此外，腹型肥胖已被證實(shí)有助于胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的發(fā)生[9]，而IR正是NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。然而，新的證據(jù)表明，肥胖還與焦慮等精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]。肥胖人群焦慮的發(fā)生不僅與其對(duì)自我身材不滿而致的恥辱感、低自尊狀態(tài)和由此引發(fā)的心理壓力有關(guān)，也與肥胖派生的慢性炎癥和代謝紊亂有關(guān)[11]。Alonso-Caraballo等[12]發(fā)現(xiàn)肥胖的發(fā)展會(huì)導(dǎo)致焦慮樣行為，該行為與肥胖的易感性和代謝紊亂有關(guān)。Capuron等[13]對(duì)肥胖女性的調(diào)查表明BMI與炎癥程度呈正相關(guān)，控制體質(zhì)量能降低炎癥反應(yīng)和焦慮評(píng)分。肥胖可能通過神經(jīng)免疫機(jī)制誘導(dǎo)中樞炎癥從而引發(fā)焦慮。因?yàn)椋芯勘砻鞲咧嬍呈剐∈笾袠蟹艉藚^(qū)TNFα、IL-6等炎癥因子的表達(dá)增加并產(chǎn)生焦慮樣行為[14]，而腦內(nèi)注射TNFα阻斷劑(依那西普)能改善焦慮樣行為[15]。同時(shí)，肥胖導(dǎo)致的代謝紊亂可能干擾大腦對(duì)情緒及行為的調(diào)控。Liu等[16]證實(shí)腦內(nèi)注射脂聯(lián)素具有抗抑郁作用。Guo等[17]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的缺乏伴有社交行為的回避。而脂聯(lián)素水平與腰圍、BMI呈負(fù)相關(guān)[18]。由此可見，焦慮與NAFLD可能分別為肥胖所致全身代謝紊亂的情緒反應(yīng)及肝臟表現(xiàn)。因肥胖產(chǎn)生的一系列代謝紊亂包括中樞及外周的代謝紊亂通過不同的方式分別作用于大腦及肝臟，從而誘發(fā)焦慮和NAFLD。

2.2 腸道菌群 由于飲食、遺傳、環(huán)境等因素的差異，不同人群的腸道菌群具有多樣性和個(gè)體特征，但目前認(rèn)為腸道可能存在一個(gè)人類共有核心微生物群，其在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。針對(duì)NAFLD人群腸道菌群的調(diào)查顯示，該人群腸道中Firmicute豐度下降，而Bacteroidetes豐度增加[19]。同時(shí)，研究[20]發(fā)現(xiàn)NASH患者的Bacteroidetes與Firmicute的比值明顯高于健康人群，菌群失調(diào)在NAFLD進(jìn)展中的作用不容忽視。腸道菌群對(duì)NAFLD的致病作用可能是通過腸-肝軸介導(dǎo)脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)和IR實(shí)現(xiàn)的。Yamada等[21]發(fā)現(xiàn)高脂飲食導(dǎo)致肝脂肪變性和炎性細(xì)胞浸潤，但抗生素處理的高脂飲食小鼠則不能觀察到此變化。同樣，Matsushita等[22]觀察到只有脂多糖(LPS)灌胃的高熱量飲食小鼠會(huì)發(fā)生NASH。因此，腸道菌群對(duì)NAFLD的作用與其促進(jìn)肝臟脂肪浸潤和炎癥反應(yīng)有關(guān)。同時(shí)，腸道菌群失調(diào)可能影響胰島素的敏感性從而誘導(dǎo)NAFLD的發(fā)生。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]證實(shí)抗生素使用與IR的發(fā)生有關(guān)。由此說明，腸道菌群是NAFLD致病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一。

隨著腸道菌群的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)其不僅在軀體疾病中發(fā)揮重要作用，同樣也通過腦-腸軸對(duì)焦慮等精神疾病產(chǎn)生影響。廣泛性焦慮障礙人群存在與NAFLD人群相似的腸道菌群改變，即Firmicute豐度減少而Bacteroidetes豐度增加[24]。Soto等[14]將焦慮小鼠的糞便移植給無菌小鼠后，無菌小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為，這表明腸道菌群與焦慮的發(fā)生有關(guān)。腸道菌群可能借助免疫途徑誘導(dǎo)中樞炎癥來影響大腦對(duì)行為的調(diào)控。研究[25]顯示應(yīng)激會(huì)抑制大腦和結(jié)腸內(nèi)緊密連接蛋白的表達(dá)并增強(qiáng)結(jié)腸和海馬體中的炎癥反應(yīng)。此外，有研究[26]證實(shí)LPS灌胃使小鼠的焦慮樣行為明顯增加，敲除Toll樣受體4基因后則不能觀察到此現(xiàn)象。Luo 等[27]則發(fā)現(xiàn)LPS灌胃的正常小鼠基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇水平降低，采取同樣操作的無菌小鼠卻沒有變化。由此可猜測(cè)，慢性應(yīng)激可能通過誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)，增加腸道通透性，破壞血腦屏障來加速LPS進(jìn)入循環(huán)及大腦，激活Toll樣受體4引發(fā)神經(jīng)炎癥并干擾下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能從而導(dǎo)致焦慮的發(fā)生。

總而言之，腸道菌群通過腸-肝軸及腦-腸軸參與了焦慮及NAFLD的發(fā)生。焦慮人群存在與NAFLD類似的腸道菌群改變，且焦慮所致慢性應(yīng)激能夠影響腸黏膜屏障的通透性，因而焦慮可能促進(jìn)腸道菌群失調(diào)對(duì)NAFLD的作用。

2.3 睡眠 現(xiàn)代社會(huì)的快速發(fā)展使得社會(huì)競(jìng)爭日趨激烈，睡眠缺乏及睡眠質(zhì)量差等睡眠問題已成為人們的普遍困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。焦慮與失眠的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[28]，研究[29]表明當(dāng)睡眠質(zhì)量較差時(shí)個(gè)體容易出現(xiàn)焦慮癥狀。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查[30]顯示患有焦慮的老年人更有每晚服用安眠藥的可能。睡眠問題與焦慮狀態(tài)存在交互作用，睡眠缺乏可能通過誘導(dǎo)中樞炎癥介導(dǎo)焦慮行為的產(chǎn)生。Zhang等[31]發(fā)現(xiàn)急性睡眠剝奪使海馬體中TNFα水平升高并導(dǎo)致焦慮樣行為。Harkness等[32]發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪會(huì)增加前額葉皮質(zhì)小蛋白神經(jīng)元細(xì)胞的氧化應(yīng)激。另外，焦慮造成的壓力暴露會(huì)影響睡眠。Zhai等[29]發(fā)現(xiàn)心理幸福感低，較高水平的負(fù)面心理如焦慮與睡眠質(zhì)量差有關(guān)。

睡眠問題，作為一種影響健康的生活習(xí)慣，同樣被認(rèn)為可能與NAFLD有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析[33]顯示失眠使NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。另一項(xiàng)納入了12 306例的回顧性研究[34]提示睡眠時(shí)間短于5 h是NAFLD的危險(xiǎn)因素。睡眠問題對(duì)NAFLD的作用與肥胖和IR的發(fā)生有關(guān)。Marin-Alejandre等[35]發(fā)現(xiàn)肥胖NAFLD患者大多存在睡眠不足及睡眠質(zhì)量差的問題。一項(xiàng)針對(duì)兒童和青少年的調(diào)查[36]顯示睡眠時(shí)間短會(huì)增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)健康中青年人群連續(xù)限制睡眠1周(5 h/晚)能顯著降低其胰島素的敏感性[37]?？傊?，較短睡眠時(shí)間有助于NAFLD的發(fā)生。然而，較長的睡眠時(shí)間并非就對(duì)NAFLD產(chǎn)生有利影響。一項(xiàng)針對(duì)健康人群長達(dá)5年的隨訪調(diào)查顯示夜間睡眠時(shí)間過長人群(>8 h)NAFLD的患病率更高[38]。同樣，白天睡眠時(shí)間過長與IR也存在相關(guān)性[39]。在我國，午睡是一種常見的生活習(xí)慣，因此，午睡與NAFLD的聯(lián)系亦受到關(guān)注。Qu等[40]發(fā)現(xiàn)半小時(shí)以上的午睡時(shí)間與NAFLD呈劑量依賴關(guān)系，且循環(huán)IL-6水平隨著午睡時(shí)間的延長而增高，這表明炎癥可能是午睡與NAFLD的相關(guān)性中介。

以上表明，焦慮可能通過影響睡眠來誘發(fā)NAFLD。焦慮導(dǎo)致的夜間睡眠障礙及白天倦怠感增加使日間嗜睡行為增加而活動(dòng)量下降，增加了肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。焦慮干擾睡眠造成全身慢性炎癥狀態(tài)，而肝臟作為血供豐富的物質(zhì)代謝器官必然受到波及。

3 焦慮致NAFLD的可能機(jī)制

綜上所述，焦慮可能為NAFLD致病的危險(xiǎn)因素，而肥胖、睡眠及腸道菌群可能于其中起輔助作用。如圖1所示，焦慮可能通過干擾睡眠并誘導(dǎo)全身慢性炎癥來影響NAFLD。首先，焦慮所致的睡眠障礙導(dǎo)致白天嗜睡行為增加，體力活動(dòng)量下降；并且，晚睡或熬夜也增加了夜間進(jìn)食的可能性。因此，肥胖的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。其次，焦慮誘導(dǎo)的全身慢性炎癥使得外周脂肪分解增強(qiáng)，而肥胖不僅誘導(dǎo)IR的發(fā)生，而且會(huì)反過來加重焦慮及炎癥的程度并為焦慮誘導(dǎo)的外周脂肪分解提供大量原料，從而使得血清FFA含量增加并入肝超過了肝臟處理脂肪的能力，進(jìn)而加重了肝脂肪變性和細(xì)胞損傷。此外，因焦慮而產(chǎn)生的慢性應(yīng)激狀態(tài)破壞了腸道黏膜屏障的完整性，腸道菌群紊亂使得LPS大量進(jìn)入血液循環(huán)通過肝-腸軸誘導(dǎo)肝臟炎癥，進(jìn)一步加重了NAFLD。

圖1 焦慮與NAFLD的相互作用

4 小結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀念中，疾病被視為一種人類自身軀體的異常狀態(tài)，精神與疾病被區(qū)別對(duì)待，加之疾病的表現(xiàn)被量化為客觀的數(shù)據(jù)，使得醫(yī)生更為關(guān)注軀體和疾病的外在表現(xiàn)及其背后的病理機(jī)制，而忽視了疾病外在表現(xiàn)下心理、社會(huì)及經(jīng)濟(jì)因素對(duì)疾病的影響。但生物科學(xué)并不能解決臨床實(shí)踐中面臨的所有問題。疾病的發(fā)生發(fā)展遠(yuǎn)不止微觀中的細(xì)胞、組織、器官的變化，社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素及其衍生的心理因素也參與其中。因此除了生物屬性，也應(yīng)當(dāng)重視人的社會(huì)屬性，關(guān)注心理與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素對(duì)疾病的作用，而非將患者的軀體健康與精神健康割裂，這不利于疾病的診治。就焦慮與NAFLD而言，對(duì)NAFLD患者進(jìn)行心理干預(yù)不僅有助于杜絕NAFLD的發(fā)生發(fā)展，而且也有助于患者修正不良行為習(xí)慣，建立并維持良好的生活方式，如規(guī)律而充足的睡眠，這便于NAFLD的管理與治療?？傊?，只有軀體和心理的雙重健康才能保證人真正意義上的健康，即軀體、心理、社會(huì)適應(yīng)健康的統(tǒng)一。

作者貢獻(xiàn)聲明：余荻負(fù)責(zé)撰寫論文；楊旭瑤、趙錦涵、釧莉雪等參與修改論文；常江負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。