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        原發(fā)十二指腸壺腹大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例報告

        2020-11-25 12:28:46鄭博文王傳磊呂昊澤
        臨床肝膽病雜志 2020年11期
        關(guān)鍵詞:內(nèi)分泌膽總管膽管

        鄭博文, 王傳磊, 劉 歡, 呂昊澤, 魏 鋒

        吉林大學第一醫(yī)院 肝膽胰外一科, 長春 130021

        1 病例資料

        患者女性,61歲,因“間斷發(fā)熱1個月,皮膚黃染2 d”于2018年8月27日就診于本院。患者于此次就診前1個月出現(xiàn)間斷性發(fā)熱伴寒戰(zhàn),每日約1次(具體體溫不詳),同時伴有腹脹。自發(fā)病以來,患者進食差、厭油膩、排尿困難伴尿痛,尿色深、呈泡沫狀。既往曾因腹脹就診于當?shù)蒯t(yī)院,完善胃鏡檢查后診斷為“淺表性胃炎”,入院行抗感染治療4 d后病情好轉(zhuǎn)出院。出院3 d后患者無明顯誘因再次出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高39.1 ℃,并出現(xiàn)黃疸,遂行全腹MRI平掃,提示胰腺壺腹部軟組織陰影,為求進一步診治轉(zhuǎn)入本院肝膽胰內(nèi)科。

        入院查體:皮膚鞏膜輕度黃染,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。血常規(guī):白細胞16.09×109/L,紅細胞3.36×1012/L,血紅蛋白111 g/L;肝功能:AST 72.5 U/L,ALT 142.7 U/L,GGT 852.2 U/L,總蛋白62.1 g/L,白蛋白31.6 g/L,球蛋白30.5 g/L,總膽紅素12.6 μmol/L,直接膽紅素7.6 μmol/L,間接膽紅素5.0 μmol/L,降鈣素原正常,腫瘤標志物CA19-9 102.5 U/ml。

        完善胸部正位片,未見明顯異常。腹部三期增強CT提示:肝內(nèi)外膽管擴張,膽總管寬約1.7 cm,膽總管末端十二指腸大乳頭區(qū)可見結(jié)節(jié)狀軟組織密度影,大小約2.0 cm,顯示為明顯不均勻強化;膽囊增大,壁厚正常,腔內(nèi)未見異常密度影;胰腺形態(tài)正常,其內(nèi)未見明顯異常密度影,胰管擴張(圖1)。

        進一步完善磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查,提示:肝內(nèi)、外膽管擴張,膽總管擴張,膽總管末端可見半月形低信號壓痕;胰管擴張;膽囊增大壁不厚,腔內(nèi)未見異常密度影。診斷意見為十二指腸大乳頭占位,考慮為惡性可能。為求手術(shù)治療轉(zhuǎn)至本院肝膽胰外科,于2018年9月6日行腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)。手術(shù)剖開十二指腸見十二指腸乳頭處一腫物突入到十二指腸腔內(nèi),直徑約1.5 cm,質(zhì)硬。

        注:a,平掃顯示十二指腸大乳頭處見凸向腸腔內(nèi)的結(jié)節(jié)影(大小約1.6 cm×1.5 cm);b,動脈期結(jié)節(jié)未見明顯強化;c,靜脈期結(jié)節(jié)未見明顯強化;d,延遲期結(jié)節(jié)強化略減低,相應水平腸腔變窄,周圍脂肪間隙尚清晰。

        術(shù)后病理提示:十二指腸壺腹大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine cancer,NEC),侵及十二指腸黏膜下層;核分裂10~20個/10HPF;腫瘤體積大小約2.0 cm×1.8 cm×1.3 cm,脈管內(nèi)可見癌浸潤,神經(jīng)未見明確癌浸潤;胃、腸兩切緣及膽總管切緣均未見癌;膽囊未見癌,慢性膽囊炎;胰周淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(3/3),膽管周淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(1/1);pTNM:T1bN2(2017 AJCC第八版);免疫組化結(jié)果顯示:CD56(+),CK20(部分+),CK7(-),Ki-67(+80%),Villin(+),CDX-2(灶狀+),CK-pan(+),CgA(+),Syn(+)(圖2)。

        2 討論

        消化道NEC在臨床較為罕見,而原發(fā)灶位于十二指腸壺腹的神經(jīng)內(nèi)分泌癌更是極為罕見,據(jù)統(tǒng)計,NEC僅占壺腹及其周圍神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的5%[1]。2008年,Shia等[2]根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)肺腫瘤分類曾將胃腸道NEC分類為如下四類:小細胞NEC(small cell carcinoma,SCC)、大細胞NEC(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)、混合型、低分化型。

        注:a,HE染色示細胞體積較大,形態(tài)呈多角形,胞質(zhì)嗜酸,核多形,核仁明顯,同時核分裂像多見;b~d,免疫組化染色,分別為CD56(+)、CgA(+)、Syn(+)。

        在2010年WHO的消化系統(tǒng)腫瘤分類中[3],正式將LCNEC和SCC一起歸為高級別和低分化的NEC。最早發(fā)現(xiàn)于肺,之后也在其他組織如消化道、子宮頸、喉、膽囊中被發(fā)現(xiàn)[4],其中以消化道為最多。自1994年Emory等[5]首次報道第1例壺腹非小細胞NEC以來,至2010年,已報道16例,其中14例為LCNEC[6]。Nassar等[7]曾報道了215例壺腹部腫瘤,其中14例為高級別NEC(high-grade neuroendocrine carcinoma,HGNEC),約占6.5%。在14例HGNEC中,6例為SCC,8例為LCNEC。本例患者行肺CT檢查未見異常,故考慮為原發(fā)于十二指腸乳頭。

        壺腹部腫瘤的影像學診斷較為困難,各種檢查均有其局限性,且因壺腹部解剖結(jié)構(gòu)復雜,故可呈現(xiàn)多種表現(xiàn)。腫瘤生長時不僅侵及周圍的十二指腸壁、胰頭,同時若阻塞膽管及胰管則導致患者發(fā)生梗阻性黃疸,具體表現(xiàn)為膽管及胰管的擴張。超聲檢查因其經(jīng)濟性及安全性,故可作為首選檢查。然超聲檢查受多種因素影響,例如腸腔內(nèi)氣體及皮下脂肪厚度等均可導致診斷率下降。近年來逐漸推廣的超聲內(nèi)鏡(EUS)和腔內(nèi)超聲減少了干擾因素,大大增加了診斷率。EUS及腔內(nèi)超聲不僅可明確壺腹部腫瘤的位置、大小和浸潤深度,同時也可發(fā)現(xiàn)明確其與周圍器官、淋巴結(jié)的關(guān)系,據(jù)報道其診斷陽性率可高達90%以上[8]。在Chen等[9]的研究中,EUS顯著優(yōu)于CT,同時在檢測壺腹腫瘤的分期方面相比MRI有顯著的優(yōu)勢。其對于分期的準確性不受腫瘤體積及分化情況的影響,并且,如患者預置支架,EUS在檢測時的準確性也不受干擾。這表明,EUS對壺腹周圍癌的診斷及手術(shù)切除評估的準確性明顯高于其他影像學檢查。因本院條件不允許,本例患者未行EUS檢查。

        另外,CT、MRI、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)及MRCP均可一定程度上對壺腹腫瘤做出診斷。CT檢查更形象直觀,對腫瘤位置、大小及腫瘤與周圍血管關(guān)系和淋巴結(jié)是否腫大都可較清晰顯示;MRI對于定性診斷可起到重要作用;ERCP可觀察膽道系統(tǒng)的形態(tài)變化,并可對病變部位取病理行活檢,增加確診率;MRCP則較ERCP更便捷、安全。以上檢查均具有其各自優(yōu)缺點,檢查時應針對性的選取。

        在2004年WHO腫瘤分類中,NEC被規(guī)定在表達時,應加上“低分化”的定語。然而2017年WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中重新規(guī)定,由于NEC被明確定義為低分化,故已不需再以“低分化“來限定[10]。依據(jù)2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類,NEC的特點為[11]:(1)呈彌漫、實性、和(或)小梁狀生長,且同時有壞死組織;(2)有絲分裂指數(shù)高(>20/10 HPF),增殖指數(shù)為30%~80%;(3)可能含有部分腺癌或鱗狀細胞癌組織,總量約小于腫瘤細胞的30%;(4)壁內(nèi)深層、血管以及神經(jīng)組織的浸潤較為常見;(5)所有NEC都可表達角蛋白,包括CK7、CK8、CK18等,以及CgA及CD56,少見p53和CDKN1B/p27/Kip 1;(6)TTF-1陰性;(7)部分腫瘤在壺腹黏膜臨近部位可見腺癌。相比之下,LCNEC呈泡狀細胞核,核仁明顯;而SCC細胞核染色質(zhì)豐富,核仁不明顯[11],此可作為對二者進行鑒別診斷的依據(jù)。

        LCNEC的診斷標準包括至少有一個神經(jīng)內(nèi)分泌標志物為陽性,常見的標志物包括CgA、Syn、CD56,以及TTF-1。此外,如LCNEC組織中可見鱗狀細胞癌、腺癌、巨細胞癌和/或梭形細胞癌時,則被統(tǒng)稱為復合性LCNEC;如可見小細胞癌成分,則歸類為小細胞癌的復合亞型[12]。

        消化系統(tǒng)的NEC預后不良?;颊叱S谛g(shù)后4~6個月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,行手術(shù)治療及新輔助化療后6~16個月死亡。Fang等[13]曾收集了中國廣東省2005年-2015年接受治療的1183例胃腸胰腺NEC病例,其中TNM分期為M1類且未經(jīng)手術(shù)治療的消化系統(tǒng)NEC患者,其中位總生存期約為11個月,經(jīng)手術(shù)治療后的生存期也僅為17個月。Vater壺腹的十二指腸NEC侵襲性高,并且容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對于分化差的消化道NEC,順鉑及依托泊苷的聯(lián)合治療應用最為廣泛,但效果有限[14]。該患者現(xiàn)術(shù)后6個月,出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,擬進一步評估行化學治療。

        NEC中常見較高表達水平的酪氨酸激酶癌蛋白(c-kit)和抗凋亡分子(bcl-2)。Lapoint等[15]共納入14例NEC患者,免疫組化結(jié)果顯示c-kit(+)7例,bcl-2(+)9例,HGNEC患者的c-kit和tbcl-2呈現(xiàn)過表達狀態(tài)。Rossi等[16]則認為今后對于HGNEC的治療,c-kit可作為重要的靶點,具有極高的研究價值。有學者指出Ki-67指數(shù)的大小與NEC的體積、有無血管浸潤以及生物學行為之間有著密切聯(lián)系;同時部分學者也提出Ki-67對于NEC的預后及生存率可能有一定影響[17]。未來研究中,Ki-67的增殖指數(shù)可能作為患者腫瘤分期、治療方式及預后的評估指標。此外, Kim等[18]在研究中發(fā)現(xiàn)p27丟失與消化道NEC預后差有一定關(guān)聯(lián)。這提示,p27在壺腹HGNEC的產(chǎn)生機制中可能起到了不可或缺的重要作用。同時為診斷壺腹HGNEC提供了一個新的途徑[7]。針對LCNEC預后不良的特點,Kozuki等[19]認為,輔助或者新輔助化療對于可手術(shù)治療的患者改善預后來說是必要的。Ohara等[20]曾報道1例原發(fā)于肺部的腫塊較大的LCNEC患者,經(jīng)多學科治療,在手術(shù)和術(shù)后化療后,無病生存期長達11年。

        總之,在充分了解NEC各種病例類型特點的基礎(chǔ)上,臨床診治原發(fā)于十二指腸Vater壺腹的NEC患者時,多學科會診可能會為改善預后起到重要的作用。

        作者貢獻聲明:鄭博文負責課題設(shè)計,資料分析,撰寫論文;王傳磊、劉歡、呂昊澤參與收集數(shù)據(jù),修改論文;魏鋒負責擬定寫題思路,指導撰寫文章并最后定稿。

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