曹敏愷， 江紅秀， 丁 祎， 周冠倫， 陳 超， 韓國榮

南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院， 南京市第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 南京 210003

妊娠合并肝硬化臨床上雖不多見，但過去10年妊娠合并肝硬化患者增加了一倍，育齡婦女中肝硬化的發(fā)病率約為45/10萬[1]。肝硬化患者代償期癥狀常不典型，而失代償期可出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等嚴重并發(fā)癥，導致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡。本文回顧性分析了2012年8月-2019年8月南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院收治的48例妊娠合并肝硬化患者的臨床資料，對合并肝硬化患者終止妊娠的時機及分娩方式做初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年8月-2019年8月在南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院分娩的妊娠合并肝硬化患者44例(其中4例患者經(jīng)歷了2次分娩，共涉及48例妊娠)的臨床資料。所有患者的診斷均符合中華醫(yī)學會肝病學分會發(fā)布的《肝硬化診治指南》[2]中關于肝硬化的診斷標準。妊娠期首次肝硬化診斷則根據(jù)實驗室檢查指標及B超檢查結果。根據(jù)肝硬化是否合并門靜脈高壓相關并發(fā)癥(如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等)和/或肝功能減退，將48例妊娠合并肝硬化患者分為代償期組(n=41)及失代償期組(n=7)。

1.2 臨床觀察指標 所有孕產(chǎn)婦均檢測了腹部B超、肝炎標志物、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能。乙型肝炎表面抗原陽性者檢測HBV DNA，肝炎標志物陰性者檢測自身免疫性抗體、銅藍蛋白等。孕產(chǎn)婦相關產(chǎn)時并發(fā)癥及妊娠合并癥，包括產(chǎn)后出血、食管胃靜脈曲張破裂、肝性腦病、腹腔感染、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝等。圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，包括早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、新生兒窒息、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)、胎兒畸形等。

1.3 倫理學審查 本研究方案經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院倫理委員會審批(批號: 2015-LS-ky005)，患者均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般資料 妊娠合并肝硬化病因包括：乙型肝炎肝硬化41例(16例抗病毒治療中發(fā)現(xiàn)妊娠、11例妊娠期抗病毒治療)，自身免疫性肝硬化3例，肝豆狀核變性肝硬化1例，原因不明3例。患者年齡(19～45)歲，平均(32.98±6.22)歲，孕周(6.00～41.20)周，平均(28.60±12.13)周，孕次(1～9)次，平均(2.77±1.63)次，產(chǎn)次(0～2)次，平均(0.71±0.58)次，初產(chǎn)婦17例，經(jīng)產(chǎn)婦31例。妊娠次數(shù)2次以上者有27例(56.25%)。2組孕產(chǎn)婦的年齡、孕產(chǎn)次、分娩前血紅蛋白、PLT、ALT、TBil、Alb、PT及纖維蛋白原比較均無統(tǒng)計學差異(P值均<0.05)(表1)。

2.2 孕產(chǎn)婦妊娠結局分析 代償期組41例患者中，11例于妊娠早期口服米非司酮片及米索前列醇后行清宮術；2例為妊娠中期羊膜腔內(nèi)注射依沙吖啶引產(chǎn)；1例孕26周胎膜早破難免流產(chǎn)；6例妊娠晚期經(jīng)陰道分娩(其中4例足月經(jīng)產(chǎn)婦及1例孕29+6周初產(chǎn)婦自行發(fā)動宮縮)；21例剖宮產(chǎn)終止妊娠，分娩孕周37.50(29.60～41.10)周，剖宮產(chǎn)率77.78%(21/27)。失代償期組7例患者中3例于妊娠早中期終止妊娠；4例妊娠晚期剖宮產(chǎn)分娩，分娩孕周34.15(30.40～41.20)周，剖宮產(chǎn)率100%。

于妊娠晚期分娩者中，代償期組有14例發(fā)生不良妊娠結局，發(fā)生率為51.85%(14/27)，其中5例產(chǎn)后出血、1例胎盤早剝、1例妊娠期糖尿病、1例重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、7例羊水過少，同一產(chǎn)婦可合并多種并發(fā)癥。失代償期組有3例不良妊娠結局，包括3例產(chǎn)后出血、2例妊娠期糖尿病、1例重度子癇前期、1例腹腔感染、1例心腎功能不全，不良妊娠發(fā)生率為75%(3/4)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.607)。2組產(chǎn)后出血發(fā)生率比較有統(tǒng)計學差異(18.52% vs 75%,P=0.043)。

失代償期組7例患者中2例術后入住MICU救治，其中1例合并慢性高血壓并發(fā)子癇前期、孕前糖尿病者，孕30+4周行緊急剖宮產(chǎn)術，新生兒出生體質(zhì)量2090 g，Apgar評分1 min 2分，5 min 0分，產(chǎn)婦術后出現(xiàn)產(chǎn)后出血、肺部感染、腹腔感染、心功能不全、腎功能不全。2組均無孕產(chǎn)婦死亡病例。

2.3 新生兒結局分析 2組母兒結局比較見表2。代償期組有12例新生兒發(fā)生不良結局，發(fā)生率44.44%(12/27)，其中10例早產(chǎn)、4例胎兒宮內(nèi)窘迫、1例胎兒生長受限、5例低出生體重兒、1例新生兒重度窒息，同一新生兒可合并多種并發(fā)癥。失代償期組有3例新生兒有不良結局，其中3例早產(chǎn)、2例胎兒宮內(nèi)窘迫、2例低出生體重兒、2例新生兒重度窒息、1例新生兒死亡，不良結局發(fā)生率75%(3/4)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.333)。

代償期組早產(chǎn)發(fā)生率為37.04%(10/27)，與失代償期組75%(3/4)相比，2組早產(chǎn)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.284)。代償期組新生兒重度窒息發(fā)生率3.70%(1/27)，與失代償期組50%(2/4)相比，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.037)。2組存活新生兒均無畸形。

3 討論

隨著我國醫(yī)療水平的提高，孕產(chǎn)婦病死率有所下降，首位原因仍為產(chǎn)科出血，而肝臟疾病導致的孕產(chǎn)婦死亡占2.2%[3]。妊娠合并肝硬化臨床上并不多見，由于妊娠期孕婦機體負擔加重，若進展為肝硬化失代償期，可出現(xiàn)消化道出血、肝昏迷、繼發(fā)感染等嚴重并發(fā)癥，危及母兒生命。

肝硬化時，由于肝臟對雌激素滅活能力下降，雌激素水平升高，可反饋抑制下丘腦和垂體內(nèi)分泌功能，引起月經(jīng)紊亂和無排卵，導致不孕[4]。但隨著醫(yī)療救治水平的進步，肝硬化患者生育能力有所提高[5]。本研究中肝硬化患者妊娠次數(shù)2次以上者占總人數(shù)的56.25%。

肝硬化患者多伴有脾功能亢進，導致PLT減少，本研究中2組產(chǎn)婦于分娩前均出現(xiàn)Alb減少，妊娠合并失代償期患者更甚，使得產(chǎn)后出血發(fā)生風險增加。肝硬化患者肝臟合成代謝功能下降，營養(yǎng)物質(zhì)如Alb、Hb下降，易出現(xiàn)低蛋白血癥及貧血，尤其是失代償期患者，其不良妊娠發(fā)生率高達75%。由于孕婦體內(nèi)大量有害物質(zhì)堆積，易導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限，甚至胎死宮內(nèi)[6-8]。本研究中妊娠合并肝硬化代償期患者早產(chǎn)率達37.04%，失代償期患者更是高達75%。失代償期組新生兒重度窒息比率達50%，有1例新生兒死亡。本研究新生兒早產(chǎn)率、重度窒息率較文獻報道高，可能與本院接收周邊轉(zhuǎn)診患者的病情較重、孕早期缺失監(jiān)護有關。

美國近期研究[9]顯示，其肝硬化主要原因為酒精性肝硬化，其次為免疫性肝硬化。而我國有所不同，回顧本院近七年妊娠合并肝硬化病例，其中HBV感染所致肝硬化占85.42%。我國是乙型肝炎大國，目前HBsAg陽性孕婦占我國育齡女性5%～6%，每年約有96萬名孕婦HBsAg陽性10]。抗病毒治療能有效抑制HBV復制，眾多研究[11]數(shù)據(jù)顯示，長期規(guī)范化的抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝硬化的分期。本研究中無肝硬化孕產(chǎn)婦死亡，除與對肝硬化產(chǎn)婦進行分級管理，高?；颊咴缙诮K止妊娠有關外，亦可能與及時抗病毒治療有關，且存活新生兒未發(fā)現(xiàn)畸形。妊娠合并乙型肝炎肝硬化患者進行抗病毒治療安全性良好。

關于妊娠合并肝硬化患者何時終止妊娠及終止妊娠方式的相關研究較少。由于此類患者是高危人群，建議妊娠前至肝內(nèi)科及產(chǎn)科綜合評估后方可妊娠，對于無生育要求者應做好避孕措施。本研究17例孕早中期流產(chǎn)者中，16例為經(jīng)產(chǎn)婦，并無生育計劃，故對于肝硬化患者，尤其是有內(nèi)科合并癥者，應做好計劃生育宣教工作，告知妊娠潛在風險。對于無生育要求的肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)妊娠后應盡早終止妊娠，減少妊娠給孕產(chǎn)婦帶來的風險。人工流產(chǎn)方式建議藥物流產(chǎn)同時行清宮術，可減少胎盤、胎膜殘留導致的晚期產(chǎn)后出血。

表1 2組孕婦基本資料及分娩前基線情況比較

本研究18例在孕37周及以后分娩，其中17例為代償期患者，提示在嚴密臨床觀察下，多數(shù)代償期肝硬化患者可妊娠至足月分娩，大大降低早產(chǎn)的發(fā)生率及風險，但不建議超過預產(chǎn)期。本研究中1例經(jīng)產(chǎn)婦于妊娠41周仍無產(chǎn)兆，遂行催產(chǎn)素靜滴引產(chǎn)，該患者發(fā)生產(chǎn)后出血。失代償期肝硬化患者，若病情穩(wěn)定，建議至34周促胎肺成熟后終止妊娠。若出現(xiàn)大量腹水、肝衰竭危及產(chǎn)婦生命，在積極救治肝衰竭的基礎上，一旦病情趨于平穩(wěn)，無論胎兒是否成熟，應把握機會盡快終止妊娠。

有研究[12]顯示，經(jīng)陰道分娩產(chǎn)程延長，產(chǎn)程中使用腹壓，將增加食管胃靜脈曲張破裂出血的風險。本研究經(jīng)陰道分娩者大多數(shù)為經(jīng)產(chǎn)婦，自行發(fā)動宮縮進入產(chǎn)程，產(chǎn)程順利，無1例發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血，80%的孕婦采用剖宮產(chǎn)終止妊娠，妊娠結局良好，亦提示剖宮產(chǎn)是肝硬化孕婦較好的分娩方式。故肝硬化代償期者，經(jīng)產(chǎn)婦或產(chǎn)科分娩條件良好者，可陰道試產(chǎn)。肝硬化失代償者及有產(chǎn)科手術指征者應促胎肺成熟后擇期剖宮產(chǎn)終止妊娠。終止妊娠前若PLT<50×109/L需輸注血小板，做好輸血、補充凝血因子等治療準備。經(jīng)陰道分娩者第一產(chǎn)程時避免過累、補充營養(yǎng)、維持水和電解質(zhì)平衡。第二產(chǎn)程避免屏氣及腹部加壓，及時產(chǎn)鉗助產(chǎn)。胎頭娩出后即給宮縮劑。行剖宮產(chǎn)術者，術中除了應用縮宮素及欣母沛加強宮縮外，對于子宮收縮乏力者可行子宮B-Lynch縫合術，或結扎子宮動脈上行支，產(chǎn)后繼續(xù)注意子宮收縮情況。剖宮產(chǎn)時預防性使用抗生素減少產(chǎn)褥感染發(fā)生。胎兒娩出前兒科醫(yī)生到場，做好新生兒復蘇準備。

肝硬化不是終止妊娠的指征，但此類患者妊娠前應對肝臟儲備及產(chǎn)科條件進行風險評估，孕期加強分級管理。對適宜妊娠者，做好計劃妊娠。肝臟儲備功能不足者不建議妊娠，若妊娠者建議于妊娠早期終止妊娠。妊娠后需轉(zhuǎn)至有孕產(chǎn)婦及新生兒救治條件的醫(yī)院，開展多學科團隊合作，以提高孕產(chǎn)婦及新生兒的存活率，減少孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，保障母嬰安全。

由于妊娠合并肝硬化發(fā)生率低，且失代償期患者因其易出現(xiàn)嚴重母兒不良妊娠結局，往往于妊娠早期建議終止妊娠，故妊娠合并失代償期肝硬化患者較少，數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析所得結果對疾病的特點和規(guī)律可能不全面，本中心后期將開展多中心回顧性分析，以期得到更可靠的數(shù)據(jù)，提高對妊娠合并肝硬化疾病的認識，提升危重孕產(chǎn)婦臨床救治能力。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：曹敏愷負責收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；江紅秀負責資料分析，指導撰寫修改文章；丁祎、周冠倫、陳超負責收集數(shù)據(jù)；韓國榮負責課題設計，擬定寫作思路并最后定稿。