蔣 鑫， 嚴(yán)永峰， 鐘 瑞， 徐 歡， 彭 燕， 湯小偉

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 四川 瀘州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的危重疾病, 可由多種病因引起，包括膽道疾病、酒精、高脂血癥、藥物等[1]。目前，膽道疾病仍是全球AP患者發(fā)病的首要病因，其比例約為42%，在拉美地區(qū)甚至高達(dá)68%，而在我國(guó)約為48.9%[2-4]。由于急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)具有病情進(jìn)展迅速和起病急、易出現(xiàn)多器官衰竭的臨床特點(diǎn)，所以20%的ABP患者可發(fā)展為重癥膽源性胰腺炎，從而導(dǎo)致死亡[5-6]。目前有文獻(xiàn)[7-11]報(bào)道，TG與高甘油三酯血癥性胰腺炎、急性酒精性胰腺炎的病情程度、并發(fā)癥、病死率等密切相關(guān)。ABP早期也會(huì)出現(xiàn)TG升高[12]，但目前關(guān)于血脂水平是否會(huì)影響ABP的結(jié)局及預(yù)后的報(bào)道甚少，故本研究基于此探討了血漿TG水平對(duì)于ABP結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2018年9月-2019年8月于本院收治的570例AP患者的臨床資料。AP的診斷及嚴(yán)重程度分級(jí)參照AP亞特蘭大分類(lèi)[13]診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)提示胰腺炎的腹痛；(2)血清脂肪酶和/或淀粉酶水平大于正常值上限的3倍；(3)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)AP特征性改變。符合上述兩項(xiàng)及以上者即可確診。病情嚴(yán)重程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，中度重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)AP患者；(2)影像學(xué)或超聲胃鏡發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石或膽道結(jié)石，或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肝臟的酶學(xué)異常或膽汁淤積改變；(3)入院時(shí)即行血脂測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性胰腺炎患者；(2)其他類(lèi)型的AP患者；(3)有胰腺、膽道或胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤史或在住院期間發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的膽源性胰腺炎患者；(4)在入院時(shí)或入院前接受經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)的患者和其他類(lèi)型胰腺損傷的患者；(5)病歷資料不完整的患者。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最后得到249例ABP患者，按分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)將患者分為4組。(1)血脂正常組：TG<1.7 mmol/L；(2)輕度高脂組：1.7 mmol/L≤TG<2.26 mmol/L；(3)中度高脂組：2.26 mmol/L≤TG<5.65 mmol/L；(4)重度高脂組：TG≥5.65 mmol/L。

1.2 收集記錄 年齡，性別，基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)，TG，經(jīng)濟(jì)指標(biāo)(住院天數(shù)、住院費(fèi)用)，評(píng)分(CTSI評(píng)分、BISAP評(píng)分、RANSON評(píng)分)，病死率，病情嚴(yán)重程度，局部并發(fā)癥[(急性胰周液體積聚(acute peripancreatic fluid collection，APFC)、胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocyst，PPC)、 急性壞死性積聚(acute necrotic collection，ANC)、包裹性壞死(wall-off necrosis，WON)、感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)]，全身并發(fā)癥[急性肝損傷、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、全身反應(yīng)炎癥綜合癥(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、膿毒血癥、休克、多器官功能衰竭綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)]。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：KY2020047)。患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25～P75)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Dunn-Bonferroni檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料無(wú)序分類(lèi)變量多組間及兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)，有序多分類(lèi)變量多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)?；颊甙l(fā)生器官衰竭和胰腺感染壞死影響因素采用單因素及多因素logistics回歸分析。繪制受試者工作特征曲線(xiàn)評(píng)價(jià)不同指標(biāo)對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 249例ABP患者中血脂正常組156例(62.7%)、輕度高脂組25例(10.0%)、中度高脂組44例(17.7%)、重度高脂組24例(9.6%)。輕度高脂組、重度高脂組的年齡均小于血脂正常組(P值均<0.05)。BISAP評(píng)分4組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。性別比例、基礎(chǔ)疾病、CTSI評(píng)分、RANSON評(píng)分、經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、病死率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 4組間并發(fā)癥的比較 重度高脂組發(fā)生IPN、MODS比例均大于血脂正常組，中度高脂組發(fā)生MODS比例大于血脂正常組，重度高脂組發(fā)生SIRS比例大于其余3組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。其余并發(fā)癥組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 血脂水平與MODS的關(guān)系 以MODS作為結(jié)局指標(biāo)，將組別進(jìn)行賦值(血脂正常組=0、輕度高脂組=1、中度高脂組=2、重度高脂組=3)進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析。在單因素logistic回歸中，與血脂正常組相比，中度高脂組、重度高脂組發(fā)生MODS的風(fēng)險(xiǎn)增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，校正后(校正性別，年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、復(fù)發(fā)病史)，重度高脂組發(fā)生MODS的風(fēng)險(xiǎn)為血脂正常組的3.43倍(表3)。

2.4 血脂水平與IPN的關(guān)系 以IPN作為結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析。在單因素logistic回歸分析中與血脂正常組相比，重度高脂組發(fā)生IPN的風(fēng)險(xiǎn)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，校正后(校正性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、復(fù)發(fā)病史)，重度高脂組發(fā)生IPN的風(fēng)險(xiǎn)為血脂正常組的5.819倍(表4)。

2.5 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線(xiàn) 為了驗(yàn)證血脂對(duì)SAP的影響，使用ROC曲線(xiàn)評(píng)估了血脂、RANSON評(píng)分、CTSI評(píng)分、BISAP評(píng)分對(duì)SAP 的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示，血脂對(duì)于SAP具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值(曲線(xiàn)下面積=0.626，95%CI：0.530～0.723，敏感度：0.592，特異度：0.676，截?cái)嘀担?.02，P=0.008)，但RANSON評(píng)分、CTSI評(píng)分、BISAP評(píng)分預(yù)測(cè)價(jià)值更高(曲線(xiàn)下面積=0.672，95%CI：0.578～0.767；曲線(xiàn)下面積=0.750，95%CI：0.672～0.828；曲線(xiàn)下面積=0.685，95%CI：0.601～0.770，P值均<0.05)(圖1)。

表1 患者的一般資料

表2 并發(fā)癥的比較

表3 血脂水平與MODS的關(guān)系

表4 血脂水平與IPN的關(guān)系

圖1 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線(xiàn)

3 討論

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，高甘油三酯血癥的發(fā)病率逐年升高，據(jù)估計(jì)53%的美國(guó)成年人血脂異常[14]，而在我國(guó)成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%[15]。TG已被確認(rèn)為AP預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Criddle等[8]發(fā)現(xiàn)TG促進(jìn)了急性酒精性胰腺炎患者體內(nèi)酒精酯的形成，加劇了酒精對(duì)胰腺的損傷。同時(shí)有研究[16]發(fā)現(xiàn)，TG本身濃度過(guò)高(>11.3 mmol/L)會(huì)直接損傷腺泡細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致AP發(fā)生。Lu等[9]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論潛在的AP病因?yàn)槟姆N，升高的TG水平都與持續(xù)性器官衰竭之間有獨(dú)立關(guān)聯(lián)。因此查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)TG在ABP的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。

目前公認(rèn)的ABP發(fā)病機(jī)制主要包括“膽石通過(guò)學(xué)說(shuō)”和“共同通道學(xué)說(shuō)”，即膽管結(jié)石阻塞膽胰管間的共同通道，出現(xiàn)膽汁返流及胰液流出障礙，從而造成胰管高壓，損傷腺泡細(xì)胞而激活胰蛋白酶[17]。 但在臨床實(shí)踐中，有學(xué)者認(rèn)為以上兩種學(xué)說(shuō)不能解釋為什么膽囊結(jié)石引起的胰腺炎約為肝內(nèi)膽管結(jié)石的20余倍，張志強(qiáng)等[18]發(fā)現(xiàn)當(dāng)膽囊結(jié)石引起胰腺炎時(shí)，患者體內(nèi)膽囊收縮素含量會(huì)明顯升高，這可能是解釋膽囊結(jié)石引起的胰腺炎發(fā)病率高的原因之一。另有研究[19]表明，膽固醇結(jié)石患者中存在肝細(xì)胞微粒體TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性增加及肝臟TG含量明顯增高的情況，提示高甘油三酯血癥或高脂血癥與膽固醇結(jié)石形成有關(guān)，為膽石癥易患因素。而體外實(shí)驗(yàn)也證明：TG在腺泡細(xì)胞與乳糜和膽囊收縮素共同作用下降解會(huì)產(chǎn)生更多的毒性物質(zhì)——游離脂肪酸[20-21]，這或許也是膽囊結(jié)石相關(guān)胰腺炎發(fā)病率更高的原因之一。Durgampudi等[22]以ABP小鼠作為模型，通過(guò)注入甘油三酯類(lèi)似物，觀察游離脂肪酸的急性脂解物對(duì)AP局部及全身并發(fā)癥的影響，最后發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸可在胰腺壞死物中聚集并且其后續(xù)脂解產(chǎn)物會(huì)加重胰腺壞死、系統(tǒng)炎癥及損傷導(dǎo)致SAP，最后，他們發(fā)現(xiàn)TG不僅會(huì)影響ABP 的發(fā)生，反而會(huì)加重ABP的病情。

本研究發(fā)現(xiàn)合并TG升高的ABP患者與單純性ABP患者相比主要有以下特點(diǎn)：(1)年齡更小。Li等[23]報(bào)道我國(guó)單純性ABP患者的中位年齡為51歲，在國(guó)外一項(xiàng)包含325 766例ABP患者的研究[24]顯示，ABP患者的平均年齡約為57歲。在本研究中，高脂組(輕度、中度、重度)患者年齡分別為53、48、47歲(P<0.05)，明顯低于血脂正常組(58.5歲)和前兩者研究中報(bào)道的ABP患者的年齡。(2)更易發(fā)生SIRS、IPN、MODS。Tai等[25]發(fā)現(xiàn)與其他類(lèi)型AP相比，上消化道出血、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征在膽源性胰腺炎中發(fā)生率更高。Li等[23]報(bào)道ABP較HTGAP患者更易發(fā)生IPN和腸瘺。在本研究中，合并TG升高的ABP患者不僅易發(fā)生IPN、MODS，還易發(fā)生SIRS。從重度高脂組可以看出，當(dāng)TG>5.65 mmol/L，發(fā)生SIRS、IPN、MODS比例更高。并且在進(jìn)一步的分析中發(fā)現(xiàn)：與血脂正常組相比，中度高脂組、重度高脂組發(fā)生MODS的風(fēng)險(xiǎn)增加；與血脂正常組相比，重度高脂組發(fā)生IPN的風(fēng)險(xiǎn)為血脂正常組的4.351倍。

本研究也存在一些局限性。首先，本文為單中心研究，后續(xù)還需要多中心的研究來(lái)驗(yàn)證研究結(jié)果；其次，因?yàn)楸狙芯繉儆诨仡櫺匝芯?，所以無(wú)法確定這些指標(biāo)與SAP的因果關(guān)系；第三，雖選取的是入院24 h內(nèi)的血脂水平，但患者從發(fā)病到入院時(shí)間參差不齊，這會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定偏倚。

綜上所述，TG可影響ABP患者的臨床進(jìn)程及結(jié)局，特別是當(dāng)TG>5.65 mmol/L時(shí)，對(duì)于此類(lèi)患者，臨床上應(yīng)早期進(jìn)行降脂治療以減輕血脂及其產(chǎn)物對(duì)機(jī)體的損傷，提高患者的生存率及預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：蔣鑫負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；嚴(yán)永峰、鐘瑞、徐歡參與收集數(shù)據(jù)；彭燕修改論文；湯小偉負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。