謝朝云， 張 萍， 楊 懷， 莫立顯， 王民開

1 貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 a.感染管理科; b.普外科， 貴州 都勻 558000； 2 黔南州人民醫(yī)院 住院處，貴州 都勻 558000； 3 貴州省人民醫(yī)院 感染管理科， 貴陽(yáng) 550002

慢性結(jié)石性膽囊炎是臨床常見病之一，近年來(lái)，隨著生活水平的提高其發(fā)病呈上升趨勢(shì)[1]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，我國(guó)慢性結(jié)石性膽囊炎發(fā)病率高達(dá)7%～10%，可引起嚴(yán)重并發(fā)癥甚至危及生命。近年來(lái)慢性結(jié)石性膽囊炎感染病原菌耐藥性呈上升趨勢(shì)，多重耐藥菌(multi drug resistent organisms，MDRO)感染不斷增多，給臨床帶來(lái)挑戰(zhàn)[3]。為此，本研究以2014年2月-2019年12月行膽囊切除術(shù)慢性結(jié)石性膽囊炎患者作為研究對(duì)象，對(duì)慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染進(jìn)行相關(guān)因素分析以明確主要影響因素，為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年2月-2019年12月在貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院行膽囊切除術(shù)的慢性結(jié)石性膽囊炎患者作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識(shí)意見(2018年)》[4]。MDRO參考《多重耐藥菌醫(yī)院感染與控制中國(guó)專家共識(shí)》[5]進(jìn)行判斷。MDRO與非MDRO混合感染病例判定為MDRO感染病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥14歲；(2)診斷為慢性結(jié)石性膽囊炎并行膽囊切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴免疫功能缺陷疾病者；(2)病史臨床資料記錄不全者；(3)切除膽囊未做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)者。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 回顧調(diào)查患者年齡、性別、病程、BMI、有無(wú)糖尿病、結(jié)石大小、發(fā)作頻率、結(jié)石有無(wú)嵌頓、結(jié)石數(shù)量、膽囊有無(wú)萎縮、有無(wú)合并膽管結(jié)石、有無(wú)合并膽囊息肉、有無(wú)合并胰腺炎、ALT、抗菌藥物使用持續(xù)時(shí)間、抗菌藥物使用頻率、聯(lián)用抗菌藥物、是否采用利膽治療、入院時(shí)血糖、糖化血紅蛋白、AST、是否進(jìn)行中醫(yī)藥治療、是否發(fā)生MDRO感染及其菌種等結(jié)果?？咕幬锸褂贸掷m(xù)時(shí)間是指抗菌藥物使用時(shí)間間隔<24 h的持續(xù)時(shí)間。

1.2.2 膽汁培養(yǎng) 術(shù)中切除的膽囊用無(wú)菌操作方法立即送檢。微生物實(shí)驗(yàn)室收到標(biāo)本后，按《全國(guó)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(第4版)》[6]分離培養(yǎng)，菌種鑒定與藥敏試驗(yàn)采用Phoenix-100細(xì)菌鑒定藥敏系統(tǒng)和配套試劑。大腸埃希菌ATCC25922和金黃色葡萄球菌ATCC25923為質(zhì)控菌株，均購(gòu)自衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)患者及家屬同意并通過(guò)貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入654例患者，其中男295例，女359例，年齡14～77歲，平均(52.46±15.62)歲。

2.2 MDRO感染率及菌種分布情況 在654例慢性結(jié)石性膽囊炎患者中有178例感染MDRO，MDRO感染率為27.22%。在178例MDRO感染者膽汁標(biāo)本中共分離出194株MDRO，其中產(chǎn)超廣譜β-酰胺酶大腸埃希菌構(gòu)成比較高，其次為產(chǎn)超廣譜β-酰胺酶肺炎克雷伯菌與產(chǎn)超廣譜β-酰胺酶陰溝腸桿菌(表1)。在178例MDRO感染者中1株MDRO感染161例，2株MDRO感染17例，未分離出2株以上MDRO感染病例(表2)。

2.3 MDRO感染相關(guān)因素分析 單因素分析顯示，病程、BMI、糖尿病、結(jié)石大小、發(fā)作頻率、嵌頓、結(jié)石數(shù)量、膽囊萎縮、合并膽囊息肉、中醫(yī)藥治療、入院糖化血紅蛋白、抗菌藥物使用頻率、聯(lián)用抗菌藥物、利膽治療、入院血糖、抗菌藥物使用持續(xù)時(shí)間在兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以是否合并MDRO感染為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示，嵌頓、膽囊萎縮、合并膽囊息肉、抗菌藥物使用頻率、聯(lián)用抗菌藥物是慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，而中醫(yī)藥治療與利膽治療是慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染的獨(dú)立保護(hù)因素(P值均<0.05)(表4)。

表1 慢性結(jié)石性膽囊炎感染MDRO構(gòu)成比

表2 慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染病例菌種分布

表3 慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染單因素分析

表4 慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染多因素logistic回歸分析

3 討論

膽囊結(jié)石患者多誘發(fā)膽囊感染，膽囊感染又可促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成，兩者相互作用互為因果，膽囊結(jié)石反復(fù)感染，形成慢性結(jié)石性膽囊炎，隨著慢性結(jié)石性膽囊炎反復(fù)發(fā)作極易產(chǎn)生MDRO感染，已成為臨床治療棘手的問(wèn)題[7]。本研究顯示，慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染率為27.22%，因此臨床應(yīng)引起重視[8]。從慢性結(jié)石性膽囊炎患者膽汁中分離出的MDRO菌種以革蘭陰性菌為主，其中產(chǎn)廣譜β-酰胺酶大腸埃希菌占比最高，與王軍等[9]研究結(jié)果相近；其次為產(chǎn)超廣譜β-酰胺酶肺炎克雷伯菌與產(chǎn)超廣譜β-酰胺酶陰溝腸桿菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多耐藥銅綠假單胞菌檢出較少，與慢性結(jié)石性膽囊炎感染病原菌主要來(lái)自腸道的特點(diǎn)相關(guān)[10]。

本研究多因素回歸分析顯示，抗菌藥物的使用與慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染密切相關(guān)，對(duì)于慢性結(jié)石性膽囊炎處于靜止期時(shí)一般無(wú)需使用抗菌藥物，給予利膽治療即可，抗菌藥物主要用于慢性結(jié)石性膽囊炎急性發(fā)作期的治療[11]，然而不合理使用抗菌藥物是慢性結(jié)石性膽囊炎獲得性MDRO感染的主要來(lái)源，不合理使用抗菌藥物使病原菌與抗菌藥物接觸后發(fā)生基因突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化移位，胞膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)減少、作用靶位改變、產(chǎn)生滅活酶、主動(dòng)外排泵減少藥物攝取等而引起MDRO 增多[12-13]，本研究顯示, 長(zhǎng)期反復(fù)聯(lián)合使用抗菌藥物的慢性結(jié)石性膽囊炎患者M(jìn)DRO感染明顯較多。MDRO感染與抗菌藥物使用次數(shù)和聯(lián)合使用抗菌藥物的種類密切相關(guān)，使用抗菌藥物的次數(shù)越多，MDRO感染就越多，同時(shí)聯(lián)合使用抗菌藥物種數(shù)越多，MDRO感染也越多，提示濫用抗菌藥物是MDRO感染的重要因素之一。膽囊管被結(jié)石嵌頓，膽囊內(nèi)含有大量病原菌的膽汁排出受阻，膽汁瘀積于膽囊內(nèi)并大量繁殖，感染加重，不僅患者臨床癥狀加重，而且增加治療難度，抗菌藥物使用量與時(shí)間增加，甚至需要聯(lián)合使用抗菌藥物，進(jìn)而誘導(dǎo)MDRO感染也越多。隨著感染時(shí)間延長(zhǎng)與加重，病原菌侵入膽囊壁，膽囊收縮排出膽汁的功能喪失，膽囊出現(xiàn)萎縮，甚至壞死，由于膽囊收縮排出膽汁的功能喪失不能將感染的膽汁排出而導(dǎo)致感染進(jìn)一步在局部擴(kuò)散加重[14]，MDRO感染增加。膽囊息肉大多是慢性膽囊炎長(zhǎng)期炎癥刺激的結(jié)果，膽囊內(nèi)壁長(zhǎng)期受到炎性膽汁的作用，病原菌侵入膽囊內(nèi)壁，并在膽囊內(nèi)壁內(nèi)繁殖，這部分病原菌治療效果差，不能通過(guò)膽汁排出，反復(fù)感染形成MDRO。利膽藥物能促進(jìn)膽囊收縮排出膽汁，將感染的膽汁排出，減少感染，從而減少M(fèi)DRO感染。中醫(yī)藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎效果明顯[15]，其組方大多以疏肝利膽，退黃與消炎利膽功能的中藥為主，不僅減少抗菌藥物的應(yīng)用，還能促進(jìn)膽囊收縮，增加炎性膽汁排出，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為中藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎具有減輕炎癥介質(zhì)的表達(dá)的功效[16-17]，減少M(fèi)DRO感染。

總之，合理使用抗菌藥物，輔助利膽與中醫(yī)藥治療，減少不必聯(lián)合與反復(fù)使用抗菌藥物，具有結(jié)石嵌頓等手術(shù)指征時(shí)及早手術(shù)治療，避免長(zhǎng)期反復(fù)感染引起膽囊萎縮與膽囊息肉等形成，可降低慢性結(jié)石性膽囊炎MDRO感染風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：謝朝云、張萍、楊懷等負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；謝朝云、張萍、莫立顯、王民開等參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；謝朝云、張萍、楊懷等負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。